Uluslararası Lösemili Çocuklar Haftası- Lösemi riski doğuştan mı geliyor
![Uluslararası Lösemili Çocuklar Haftası- Lösemi riski doğuştan mı geliyor]( "Uluslararası Lösemili Çocuklar Haftası- Lösemi riski doğuştan mı geliyor")
İsmigül Akın, MSc, Biol.
Çocukluk çağı kanserleri içerisinde hematolojik maligniteler önemli bir yer tutmakta, bunların büyük bölümünü ise lenfoid lösemiler oluşturmaktadır. Özellikle akut lenfoblastik lösemi (ALL), çocukluk çağının en sık görülen malignitesi olarak dikkat çekmektedir. Uzun yıllar boyunca bu hastalıkların çoğunlukla sporadik geliştiği ancak Ataksi-telenjiektazi (ATM mutasyonları), Nijmegen breakage sendromu ve Bloom sendromu gibi belirli genetik sendromlara sahip olgularda lösemi riskinin yüksek olduğu düşünülmüş olsa da son yıllarda moleküler genetik alanındaki gelişmeler çocukluk çağı lösemilerinde kalıtsal genetik yatkınlığın bilinenden çok daha önemli olduğunu ortaya koymuştur.
Yeni nesil dizileme teknolojilerinin gelişmesiyle, daha önce fark edilmeyen birçok germline varyant tanımlanmış; özellikle bazı gen mutasyonlarına sahip çocuklarda hematolojik malignite gelişim riskinin belirgin şekilde arttığı gösterilmiştir. Günümüzde çocukluk çağı kanserlerinin yaklaşık %10–18’inde kalıtsal yatkınlık oluşturan genetik varyantların bulunduğu düşünülmektedir. Bu durum yalnızca hastalığın biyolojisini anlamak açısından değil; tanı, tedavi, takip ve aile danışmanlığı süreçleri açısından da önemli sonuçlar doğurmaktadır.
Hematopoezis ve Genetik Dengenin Önemi
Normal hematopoezis; hematopoetik kök hücrelerden başlayan, yüksek derecede düzenlenmiş bir farklılaşma sürecidir. Bu süreç boyunca hücre proliferasyonu, DNA rekombinasyonu, DNA tamiri, apoptoz ve hücre içi sinyal mekanizmaları koordineli şekilde çalışır.
Bu mekanizmalarda görev alan genlerdeki kalıtsal bozukluklar; genomik instabiliteye, hatalı hücre çoğalmasına ve sonuç olarak malign transformasyona zemin hazırlayabilmektedir. Son yıllarda yapılan çalışmalar, lösemilerde yalnızca somatik mutasyonların değil, germline varyantların da önemli rol oynadığını göstermektedir.
Lösemi Yatkınlığı ve Genler
Lösemi yatkınlığı ile ilişkili en dikkat çekici genlerden bazıları ETV6, IKZF1, PAX5, CEPBA, DDX41, ANKRD26, MECOM, GATA2 ve RUNX1 gibi lenfosit gelişiminde görev alan transkripsiyon faktörleridir.
ETV6 germline varyantları; trombositopeni ve hematolojik malignite yatkınlığı gelişimi ile ilişkilidir. ETV6’nın germline varyantları sıklıkla B-ALL(Bhücreli akut lenfoblastik lösemi) ile ilişkilendirilmiştir. Ayrıca akut myeloid lösemi (AML) ve myelodisplastik sendromda (MDS) da hastalık riskini arttırdığı bilinmektedir. Bu hastalarda hafif-orta derecede trombositopeni görülebilirken, yaşam boyu hematolojik malignite riski belirgin şekilde artmaktadır.
GATA2 eksikliğinin kemik iliği yetmezliği, immün yetmezlik ve enfeksiyon yatkınlığına sebep olduğu bilinmektedir. Ayrıca MDS/AML yatkınlığına sebep olduğu da gösterilmiştir.
CEPBA geni, myeloid hücrelerin gelişiminde rol olan önemli bir transkripsiyon faktörüdür. CEPBA germline varyantları, özellikle AML yatkınlığı ile ilişkilidir.
IKZF1 geni tarafından kodlanan IKAROS proteini, lenfoid gelişimin temel düzenleyicilerindendir. Germline IKZF1 varyantları yalnızca ALL riskini artırmakla kalmayıp; immün yetmezlik, otoimmünite ve lenfosit gelişim bozuklukları ile de ilişkilidir.
PAX5 ise B-hücre farklılaşmasının en önemli düzenleyicilerinden biridir. Germline PAX5 varyantları özellikle ailesel B-ALL yatkınlığı ile ilişkilendirilmiştir. Bu hastalarda ek somatik mutasyonların lösemi gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir.
Bunun yanı sıra primer immün yetmezlik sendromları da lenfoid malignite gelişimi açısından önemli risk faktörleri arasında yer almaktadır. İmmün sistemin tümör hücrelerini ortadan kaldırma kapasitesindeki bozulma; özellikle EBV ilişkili lenfoproliferatif hastalıklara zemin hazırlamaktadır.
Germline Genetik Testlerin Klinik Önemi
Günümüzde germline genetik değerlendirme, pediatrik hematoloji-onkoloji pratiğinde giderek daha fazla önem kazanmaktadır. Özellikle aşağıdaki durumlarda genetik yatkınlık açısından değerlendirme önerilmektedir:
- Ailede erken yaşta malignite gelişimi
- Olguda eşlik eden immün yetmezlik veya konjenital anomali varlığı
- Aile öyküsünde hematolojik malignite bulunması
- Beklenenden ağır tedavi toksisitesi gelişmesi
Germline varyantların saptanması; yalnızca hastanın tedavisini değil, aile bireylerinin taranmasını ve genetik danışmanlık süreçlerini de etkilemektedir. Ayrıca uygun donör seçimi açısından hematopoetik kök hücre nakli planlamasında da kritik rol oynayabilmektedir.
Pediatrik lösemilerde kalıtsal genetik yatkınlık, günümüzde hızla gelişen ve klinik pratiği doğrudan etkileyen önemli bir alan haline gelmiştir. Moleküler genetik teknolojilerindeki ilerlemeler sayesinde yeni yatkınlık genleri tanımlanmakta; hastalık biyolojisi daha iyi anlaşılmaktadır.
Bu gelişmeler; riskli bireylerin erken belirlenmesi, kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin uygulanması, toksisite yönetimi ve aile danışmanlığı açısından önemli fırsatlar sunmaktadır. Önümüzdeki yıllarda yapılacak geniş ölçekli genomik çalışmaların, çocukluk çağı lösemilerin tanı ve tedavi süreçlerine daha da yön vereceği düşünülmektedir.
Bununla birlikte, lösemilerin kalıtsal temellerine ilişkin bilgiler artmış olsa da, birçok genetik varyantın klinik önemi halen net değildir. Özellikle DNA onarım bozukluklarıyla ilişkili olgularda daha etkili, daha az toksik tedavilere ve erken tanı yöntemlerine ihtiyaç vardır. Bu nadir hastalıklarda standart tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi ise çok merkezli ve multidisipliner iş birliklerini gerektirmektedir.
Kaynak:
1.Roshina Thapa 1, Kim E Nichols 1, Richa Sharma,. 2025 Sep 9;39(11):2590–2602. Leukemia ,Insights into germline predisposition to pediatric lymphoid malignancies
2.NCCN Guidelines, Myelodysplastic Syndrome,Version 3.2026