Otizm Farkındalık Günü
Otizm Spektrum Bozukluğunda Genetik ve Klinik Değerlendirmenin Temelleri
Serdar Kasakyan, PhD., Sitogenetik Birim Teknik Sorumlusu, İstanbul
Otizm ve klinik heterojenite
Otizm Spektrum Bozukluğu (OSB), erken çocukluk döneminde başlayan bir nörogelişimsel bozukluk olup, sosyal iletişim ve etkileşim alanında güçlükler ile sınırlı veya tekrarlayıcı davranış örüntüleriyle karakterizedir. Klinik pratikte OSB, dil gelişimi, bilişsel profil, duyusal özellikler, öğrenme biçimi ve günlük yaşam becerileri bakımından geniş bir değişkenlik göstermektedir. Bu nedenle OSB’nin tek tip bir klinik tablo olarak ele alınması yerine, farklı gelişimsel seyir ve eşlik eden durumları içeren bir “spektrum” yaklaşımıyla değerlendirilmesi uygun görülmüştür [1].
Genetik temeldir, ancak “tek gen- tek fenotip” yaklaşımı çoğu zaman yetersiz kalmaktadır
İnsanda Mendel kalıtım prensipiyle, yani “tek gen- tek fenotip” prensipiyle 8.600’den fazla fenotip (dışyapı)/ hastalık kaydı bulunmaktadır [2]. Son yıllarda yapılan çalışmalar, tek bir genin birden fazla fenotip/hastalıkla ilişkili olabildiğini (fenotipik heterojenite/ pleiotropi) ve buna karşılık aynı fenotipin birden fazla gen tarafından belirlenebildiği (genetik heterojenite) gösterilmiştir [3]. Bu fon üzerinde, OSB’nin genetik yapısı da çok katmanlıdır:
1) Birey düzeyinde nispeten daha büyük etki gösterebilen, kopya sayı varyasyonları ve hastalık yapıcı dizi değişiklikleri dahil, nadir varyantlar ,
2) Toplumda daha sık görülen, tek başına düşük etkili fakat kümülatif olarak etki gösterebilen yaygın varyantlar birlikte rol oynamaktadır [4–8].
Bu çerçevede, bir genetik bulgunun saptanması klinik açıdan değerli olmakla birlikte, çoğu zaman tek başına klinikte “belirleyici” olmaktan ziyade, olası eşlik eden durumları daha iyi anlamaya katkı sağlar [9, 10].
Kopya sayısı varyasyonları (CNV); OSB’de klinik açıdan kritik bir bulgu sınıfı
OSB ile ilişkili genetik değişiklikler arasında CNV’ler; delesyon (gen bölgesi kopya sayısı kaybı) ve duplikasyon (kopya sayısı artışı), önemli bir yer tutmaktadır. CNV tek bir geni, birden fazla geni, veya gen fonksiyonu düzenleyici bölgeyi etkileyerek nörogelişimi etkileyebilmektedir [11]. Tıbbi literatür ve veri birikimi doğrultusunda, gelişimsel gecikme ve konjenital anomalilerin değerlendirilmesinde kromozomal mikro-array (CMA) analizi birinci basamak test olarak kabul görmüş, OSB’de etiyoloji araştırmasının önemli bileşenlerinden biri haline gelmiştir [12]. CNV yorumlama ve raporlama standartlarının tanımlanmış olması, klinik raporlamada tutarlılığın arttırılması bakımından ayrıca önem taşımaktadır [9].
Dizi varyasyonları; diğer bir hastalık yapıcı variant sınıfı
Yeni nesil dizileme çalışmaları OSB’de hastalık yapıcı tek nükleotid dizi değişikliklerinin (SNV) de saptanabildiğini göstermiştir [4, 5]. Bu bulgular, OSB’nin çok sayıda genin katkısıyla şekillenebileceğini, etkilenen genlerin sinir hücreleri arasında haberleşmeyi yöneten sinaptik mekanizma ve diğer nörolojik faktörlerin düzenlemesi gibi farklı biyolojik süreçleri etkileyebileceğini desteklemektedir [6]. Dolayısıyla OSB’nin biyolojik altyapısı tek bir mekanizma ile açıklanamayacak ölçüde geniş bir etkileşim ağını içermektedir.
Yaygın varyasyon ve poligenik yük. Toplum düzeyinde genetik bileşenin temel parçası
OSB’de genetik riskin önemli bir kısmının sık rastlanan varyasyonlarla ilişkili olduğu, popülasyon analizlerinde ortaya çıkan temel bir bulgudur [7]. Bu nedenle, klinik genetik incelemelerde yüksek etkili bir varyant saptanamaması genetik katkının olmadığı anlamına gelmemektedir. OSB’de risk, sıklıkla çok sayıda düşük etkili varyantın kümülatif etkisi ve bireysel gelişimsel, ek olarak da çevresel bağlam ile birlikte ortaya çıkmaktadır [7].
OSB ve DEHB örtüşmesi, genetik değerlendirmede bütüncül profilin önemi
Klinik gözlemler ve tanısal çerçeveler, OSB’nin “Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu”(DEHB) ile belirli alanlarda örtüşebildiğini ve birlikte görülebildiğini göstermektedir. Dikkat düzenleme, yürütücü işlevler, duygu düzenleme ve sosyal işlevsellik gibi alanlarda benzer güçlükler görülebilmektedir. Bu nedenle modern tıbbi değerlendirme, tek bir bulgu üzerinden ilerlemek yerine çok katmanlı bilgi kaynakları ışığında (aile, okul, klinik gözlem) çocuğun işlevsel profilini bütüncül biçimde ortaya koymayı hedeflemelidir [1].
“Prevalans (yaygınlık) artışı” tartışmaları ve OSB’de epidemiyolojiye ilişkin daha dengeli bir yorum
Modern toplumlarda OSB yaygınlığında artış zaman zaman “epidemi” söylemiyle ifade edilebilmektedir. Ancak kanıtlarla daha uyumlu yaklaşım, gözlenen artışın büyük ölçüde tanı ölçütlerindeki genişleme, farkındalık artışı, genetik ve tıbbi değerlendirmeye erişimin yaygınlaşması ile ilişkili olabileceğini vurgulamaktadır [1]. Bu çerçeve, hem bilimsel iletişimin doğru kurulmasına hem de klinik hizmet planlamasının gerçekçi varsayımlar üzerine oturtulmasına katkı sağlar.
Aileler, klinisyenler ve laboratuvar uygulamaları için pratik sonuçlar
OSB’nin heterojen yapısı klinik yaklaşımın şeffaf, dikkatli ve bireye özgü biçimde yapılmasını gerektirmektedir. Etiyoloji araştırmasında genetik testler bazı bireylerde klinik açıdan anlamlı bulgular sağlayabilmekte, özellikle CNV’ler ve hastalık yapıcı dizi varyantları yol gösterici olabilmektedir [9, 10, 12]. Bununla birlikte OSB genel olarak çok sayıda gene yayılan (multigenik) bir yapı sergilediğinden, genetik sonuçların yorumlanmasında standartlara dayalı raporlamak, klinik bağlamla bütünleştirmek ve bulgunun hastalık yönetimini değiştirip değiştirmediğini açık biçimde ifade etmek esastır [4–8, 11]. Bu yaklaşım, hem aile ile iletişimde hem de klinisyen-laboratuvar etkileşiminde güvenilirlik ve işlevselliği arttırmaktadır.
Laboratuvarımızda, OSB ve ilişkili nörogelişimsel profilleme kapsamında genetik değerlendirme yapılmakta, sonuçlar klinik bağlamla ilişkilendirilerek sunulmaktadır. Amaç, saptanan bulguların klinik önemini doğru konumlandırmak ve klinisyen- aile iletişiminde karar süreçlerini destekleyecek güvenilir veri ve bilgi sağlamaktır.
Kaynaklar (kısa format)
[1] Eicher T. (2026). doi: 10.1056/NEJMp2514250.
[2] Amberger JS. (2019). doi: 10.1093/nar/gky1151.
[3] Jee YH. (2025). doi: 10.1038/s41576-025-00908-0.
[4] Sanders SJ. (2012). doi: 10.1038/nature10945.
[5] Iossifov I. (2014). doi: 10.1038/nature13908.
[6] De Rubeis S. (2014). doi: 10.1038/nature13772.
[7] Gaugler T. (2014). doi: 10.1038/ng.3039.
[8] Sanders SJ. (2015). doi: 10.1016/j.neuron.2015.09.016.
[9] Kearney HM. (2011). doi: 10.1097/GIM.0b013e3182217a3a.
[10] Schaefer GB. (2013). doi: 10.1038/gim.2013.32.
[11] Sebat J. (2007). doi: 10.1126/science.1138659.
[12] Miller DT. (2010). doi: 10.1016/j.ajhg.2010.04.006.
-