Alzheimer Tanısında Yeni Bir Dönem
Uzm.Dr. Tutku Taşkınoğlu
2020 yılı, Alzheimer hastalığının tanı ve takibi için tıp dünyasında önemli bir dönüm noktası oldu. Uzun yıllar boyunca doktorlar, Alzheimer tanısını beyin omurilik sıvısı (BOS) analizi gibi zorlu yöntemlerle veya Tau-PET taraması gibi pahalı ve ulaşılması zor görüntüleme teknikleriyle destekleyebiliyordu. Ancak ‘pTau217’ adlı biyobelirtecin kanda tanımlanması, hastalığın beyindeki patolojik izlerini yalnızca bir kan örneğiyle değerlendirme imkânı sundu. Bu gelişme, hastalık belirtileri ortaya çıkmadan yıllar önce riskin tespit edilebilmesi ve tanı ile tedavi planlamasının daha erken yapılabilmesi için yeni bir yol açtı.
Daha önce BOS örneklerinde incelenen amiloid beta 40 (Aβ40), amiloid beta 42 (Aβ42) ve pTau217 gibi biyobelirteçlerin tek bir kan örneğinde ölçülmesi, Alzheimer tanısında daha ulaşılabilir ve daha az girişimsel bir yaklaşım sunar. Sinir sistemi için önemli olan ve Alzheimer hastalığının gelişiminde rol oynayan bu proteinlerin kandaki seviyelerinin değerlendirilmesi, hastalık riskinin tahmin edilmesine, ayırıcı tanının desteklenmesine ve gelecekte tedavi yanıtının izlenmesine yardımcı olabilir.
Bu yazıda, Alzheimer hastalığının erken tanısında pTau217 ve diğer kan biyobelirteçlerinin rolüne, testlerin kimlerde değerlendirilmesi gerektiğine ve tedavi sürecindeki olası klinik önemine bakıyoruz.
Son yıllarda yapılan birçok çalışma, pTau217’nin Alzheimer hastalığını (AH) diğer nörodejeneratif hastalıklardan (AH olmayan) ayırt edebildiğini ve erken tanıda yardımcı olduğunu gösterdi. p-tau217’ye ek olarak amiloid beta 40 (Aβ40) ve 42 (Aβ42) düzeylerinin oranı da tanımlandı. p-tau217’nin bu oranla birlikte kullanılması öneriliyor. Aβ42/Aβ40 oranı, kandaki iki özel amiloid-beta protein uzunluğunun dengesini ölçer. Daha düşük bir oran, beyinde Aβ42 birikiminin arttığını ve bu yüzden kanda azaldığını gösterir. Her iki test de, ağır belirtiler başlamadan önce Alzheimer hastalığını veya hafif bilişsel bozukluğu tahmin etmeye yardımcı olur. Klinik uygulamada, bu biyobelirteçler genellikle hafıza bozukluğu veya demans şüphesi olan hastalarda tanı koymak ve diğer nedenleri ayırmak için kullanılır.
O zaman pTau217'ye daha yakından bakalım.
1. p-Tau217 neyi ölçer ve diğer Alzheimer belirteçleriyle, yani BOS testleri ve PET taramalarıyla karşılaştırıldığında nasıldır?
2. Alzheimer hastalığını ne kadar erken tahmin edebiliriz?
3. p-Tau 217'yi düşürmek için bir şey yapılabilir mi?
4. Amiloid Beta 40/42 oranının amacı nedir?
5. Kimler test yaptırmalı?
1. p-Tau217 neyi ölçüyor?
Tau proteini beyinde nöronların, yani sinir hücrelerinin, çalışması için gereken bir proteindir. Ancak zarar görürse, 80'den fazla yerde fosforilasyona uğrar. Bu durumda fosforile tau proteinleri ortaya çıkar. Fosforile Tau 181, 205, 217 gibi türler buna örnektir. Fosforilasyon, Tau'nun işlevini bozar. Bu da Alzheimer hastalığının öncüsü olan nörofibriler yumakların oluşmasına neden olur.
Diğer birçok fosforile Tau proteiniyle karşılaştırıldığında, en önemli fosforile Tau proteininin pTau217 olduğu görülmektedir. Çalışmalarda pTau217’nin Alzheimer hastalığını tahmin etmede doğruluk ve özgüllük açısından daha iyi sonuç verdiği gözlenmiştir. Bu oranlar, beyin omurilik sıvısı (BOS) testleri ve Tau-PET tarama sonuçlarıyla benzerlik gösterir. Hatta bilişsel olarak bozulmamış kişilerde pTau217'deki değişiklikler, Tau-PET taramasındaki anormal bulgulardan daha erken ortaya çıkar. pTau217, hastalığın evresini belirlemek için Tau-PET taraması yerine dahi kullanılabilecek kadar iyi bulunmuştur.
2. Alzheimer hastalığını ne kadar erken tahmin edebiliriz?
Öncelikle, Alzheimer hastalığının gelişme süreci çok yavaş ve uzundur. Hafif bilişsel bozukluğun (MCI) başlaması 15-20 yıl sürebilir. MCI, Alzheimer’dan birkaç yıl önce başlar. Çalışmalara göre, Alzheimer semptomları başlamadan neredeyse 20 yıl önce Tau proteininde patoloji, yani hastalık yapıcı değişiklikler oluşur. Bu dönemde plazmada veya BOS’ta pTau217 ölçümü bize bir ipucu vermeye başlayabilir.
Oskar Hansson ve meslektaşları 2020’de yaptıkları bir çalışmada, p-Tau217'nin Alzheimer hastalığına ilerleyen ancak klinik belirtileri henüz bozulmamış bireylerde zamanla arttığını öne sürdüler. Daha sonra yapılan birçok çalışma da p-Tau217'nin henüz klinik olarak bozulmamış bireylerde Alzheimer'ın başlangıcını 4 yıl gibi bir sürede yüksek doğrulukla tahmin edebileceğini göstermiştir.
3. p-Tau 217'yi düşürmek için bir şey yapmak mümkün mü?
Önemli çalışmalara göre pTau217 dinamik bir protein. Amiloid yükünü azaltan tedaviler veya egzersiz gibi yaşam tarzı müdahaleleri bu proteine de etki ediyor. Son yıllarda yapılan faz 2 ve faz 3 randomize kontrollü çalışmalarda, aducanumab (EMERGE ve ENGAGE çalışmaları), lecanemab (CLARITY-AD çalışması) ve donanemab (TRAILBLAZER-ALZ çalışması) gibi amiloid-beta hedefli ilaçların plazma pTau217 düzeylerinde anlamlı azalma sağladığı gösterildi. Avrupa ve ABD'deki çok merkezli araştırmalar da bu sonucu destekliyor. Bu sebeple pTau217 düzeyi şu anda Alzheimer hastalığını önlemeye yönelik yeni ilaçların klinik deneylerinde kullanılıyor.
Ancak bu ilaçlar klinik olarak hâlâ sınırlı ölçüde kullanılıyor. Ülkemizde bu ilaçlar henüz yaygın klinik pratikte yer almıyor. Genellikle yalnızca klinik araştırmalarda veya belirli merkezlerde uygulanabiliyor. Bu yüzden hastaların bu ilaçlara kolayca ulaşamadığını ve standart tedavi olarak kullanılmadığını bilmek gerekir.
Yaşam tarzı değişikliklerinin etkilerine bakıldığında, örneğin EXERT adlı randomize kontrollü egzersiz çalışmasında ve FINGER çalışmasında, egzersizin ve Akdeniz diyeti benzeri beslenmenin pTau217 ve pTau181 gibi biyobelirteçlerde potansiyel faydaları olabileceğine işaret eden ilk bulgular bildirildi. Fakat bu bulguların kanıt düzeyi şu an için orta seviyededir. Kısa süreli randomize egzersiz müdahalelerinin sonuçları farklılık gösterebilir. Bu yüzden egzersiz, pTau217’yi doğrudan azaltan bir yöntem olarak değil, yavaşlatılabileceği düşünülen yaşam tarzı değişikliğinin bir parçası olarak kabul edilmektedir.
4- Amiloid Beta 40/42 oranının çalışmadaki amacı nedir?
Beta-amiloid 40 (Aβ40) ve 42 (Aβ42) iki beta-amiloid protein formudur. Alzheimer hastalığında Aβ42, beyinde plaklar halinde birikmeye başlar. Bu yüzden aslında aralarında bir denge olan Aβ40'a göre miktarı azalır. Bu nedenle Aβ42/40 oranı daha düşük bulunur. Kanda beta-amiloid 40 (Aβ40) ve 42 (Aβ42) ölçülerek Aβ42/40 oranının hesaplanması, erken dönemde amiloid değişikliklerini belirlemeye yardımcı olabilir. Aβ42/40 oranı, fosforile tau belirteçleri, örneğin p-tau217 veya p-tau181 ile birleştirildiğinde, Alzheimer hastalığının öngörüsüne büyük ölçüde katkı sağlar.
5- Kimler test yaptırmalı?
Birçok kişi için Alzheimer hastalığına yakalanmak en büyük korkularından biridir. pTau217 biyobelirtecinin keşfi, son yıllarda nörolojide en heyecan verici gelişmelerden biri oldu. MCI ve Alzheimer'ı doğru şekilde tahmin etme ve bunları potansiyel olarak önleme veya geciktirme konusunda yeni bir fırsat sunuyor. Hastalığın seyri sırasında bu kadar erken ortaya çıkması, neredeyse 20 yıl önce, yaşam tarzı faktörlerine veya ilaçlarla müdahale etmek için bize uzun bir süre verir.
Bu testleri doğru hastada uygulamak ve hastanın mevcut kronik hastalıklarını ile kullandığı ilaçları dikkate almak çok önemlidir. Ancak pTau217 testini kimin yaptırması gerektiği konusunda büyük belirsizlik var. Bu tür biyobelirteçleri düşük riskli kişilerde kullanmak daha çok zarar verebilir. Tüm faydalarına rağmen pTau217'nin bazı sınırlamaları bulunmaktadır. Testin yanıltıcı sonuçlar verme riski göz önünde bulundurulmalıdır. Örneğin, hastalığın geç evresinde pTau217 azalmaya başlar. Ayrıca, 80 yaş üstü kişilerde bu kadar yararlı olmayabilir.
Özellikle böbrek veya karaciğer yetmezliği, bazı kronik iltihaplı hastalıklar, bazı ilaçların yoğun kullanımı, Parkinsonizm veya frontotemporal demans gibi diğer nörodejeneratif hastalıklar, testte yanlış pozitif veya yanlış negatif sonuçlara yol açabilir. Yanlış pozitif ya da yanlış negatif bir sonuç olursa, hasta gereksiz yere endişelenebilir ya da asıl riski gözden kaçırabilir.
Ayrıca testin duyarlılığı ve özgüllüğü, laboratuvarlar arasında ve kullanılan ölçüm yöntemlerine göre değişebilir. Yanlış pozitif veya yanlış negatif bir sonuç alındığında, bu durumda bazı önemli adımlar atılmalıdır. Öncelikle testi birkaç hafta veya ay sonra tekrar etmek, özellikle riskli hastalarda biyobelirteçlerin zaman içindeki değişimini izlemek faydalı olabilir. Test sonuçları ile klinik tablo örtüşmüyorsa, hastanın mutlaka bir nörolog veya demans konusunda uzman bir doktora yönlendirilmesi önerilir. Uzman değerlendirmesiyle birlikte ek nöropsikolojik testler, diğer biyobelirteçler ya da görüntüleme yöntemleri (örneğin BOS analizi veya Tau PET taraması) de değerlendirilebilir. Böylece yanlış sonuçların yol açabileceği gereksiz kaygıdan veya yanlış tanılardan korunmak mümkün olur.
Özellikle hasta yakınlarına, testin kimlere önerilmediği ve riskli olmayan kişilerde yapılmasının sakıncaları konusunda açık bilgi vermek kafa karışıklığını önler. Test belirgin risk faktörü olmayan ve hiçbir şikâyeti bulunmayan kişilere rutin tarama amacıyla önerilmez. pTau217 testi özellikle aşağıdaki risk gruplarında önerilir:
- Ailede erken başlangıçlı Alzheimer hastalığı öyküsü olan kişiler
- APOE4 gibi genetik risk faktörlerine sahip olanlar
- 50 yaşın üzerinde olup hafif bilişsel şikâyetleri bulunan bireyler
- Standart nöropsikolojik testlerde şüpheli ya da belirsiz sonuç elde edilen hastalar
Bu yüksek riskli durumlarda pTau217 testi hastalığın erken tanısında ve ayırıcı tanısında yararlı olabilir. Testin sonuçları klinik bulgular, APOE4 polimorfizm testleri, BOS parametreleri ve TauPET gibi Alzheimer riski için kullanılan diğer testlerle birlikte değerlendirilmelidir.
Özetle pTau217 ve amiloid beta oranı gibi kan biyobelirteçleri, Alzheimer hastalığının erken dönemde öngörülmesi ve tedavi yanıtının izlenmesi açısından umut verici araçlardır. Henüz rutin taramalarda yaygın olarak kullanılmasalar da özellikle yüksek riskli kişilerde tanısal değerlendirmeye katkı sağlayabilirler. Önümüzdeki yıllarda bilimsel çalışmalar, onay süreçleri ve rehberlerin gelişmesiyle bu testlerin daha erişilebilir hale gelmesi beklenmektedir. Gelecekte pTau217’nin kolesterol takibine benzer şekilde Alzheimer riskini değerlendirmede kullanılabilmesi mümkün olabilir. Bu süreçte hastaların güncel gelişmeleri takip etmeleri ve hekimleriyle düzenli iletişimde olmaları önemlidir.