İmmunoterapi Hedefi Olan PDL1 Ekspresyonunun mRNA Düzeyindeki Tespitinin Klinik Kullanımdaki Yeri
Begüm Baysefer PhD /Genetik Bölümü Teknik Sorumlusu
PDL1, bağışıklık hücrelerinin vücuttaki zararlı olmayan hücrelere saldırmasını önlemeye yardımcı olan bir proteindir. Kanser hücreleri bağışıklık sisteminin hasarlı olduğunu düşündüğü ve öldürmeye çalıştığı hücrelerin başında gelir. Ancak kanser hücreleri bağışıklık sistemini farklı yollarla şaşırtabilir. Bazı kanser hücrelerinde yüksek miktarda PDL1 bulunur ve bir “immun checkpoint tedavi’’ olan PD-1 inhibitörü ilaçlar, akciğer, mesane ve böbrek kanserleri, baş ve boyunda skuamöz hücre kanseri ve Hodgkin lenfoma dahil olmak üzere birçok kanserin tedavisinde kullanılmaktadır.
Günümüzde klinikte altın standart, PD-L1 protein düzeyinin immunohistokimya (IHC) ile değerlendirilmesidir. Farklı immünoterapi ajanları (pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab vb.) için farklı antikor klonları (22C3, SP142, SP263 vb.) ve skorlama sistemleri (TPS, CPS, IC skoru) kullanılmaktadır. FDA ve EMA onaylı hasta seçim kriterleri, bu protein temelli ölçüm sonuçlarına dayanmaktadır.
PD-L1 ekspresyonunun mRNA düzeyinde ölçümünün potansiyel olarak avantajları ve klinik kullanım için sınırlamaları bulunmaktadır.
Avantajları;
- Objektif ve kantitatif ölçüm imkanı sağlayabilmesi,
- Doku heterojenitesinden daha az etkilenmesi,
- Multiplex paneller içinde aynı anda diğer immün genlerin ekspresyonuyla birlikte değerlendirilebilmesi.
Sınırlamaları;
- mRNA düzeyi ile protein düzeyinin her zaman doğrudan korele olmayışı,
- Post-transkripsiyonel regülasyon ve proteinin hücre yüzeyinde bulunma süresinin etkisi,
- Regülasyon mekanizmaları (örn. IFN-γ yanıtı, tümör mikroçevresindeki sitokinler) mRNA ve protein ekspresyonunu farklı zaman dilimlerinde değiştirebilmesi,
- Klinik onaylı eşlikçi tanı testleri olmaması,
- Cut-off değerleri konusunda standardizasyon olmaması.
PD-L1 ekspresyonunun mRNA düzeyinde ölçümünün özellikle immünoterapi (örn. anti-PD-1/PD-L1 ajanlar) için hasta seçiminde teorik olarak önemli bir biyobelirteç gibi görünse de klinik rutinde henüz yaygın olarak kullanılmamaktadır.
Bunun yanında bazı çalışmalarda PD-L1 mRNA düzeyinin, IHC negatif ama biyolojik olarak aktif tümörlerde immünoterapiye yanıtı öngörebildiği gösterilmiştir. Ayrıca özellikle nadiren biyopsi yapılabilen veya likit biyopsi (ctRNA) ile çalışılması uygun koşullar için umut verici olarak görülmektedir.
PD-L1 mRNA ekspresyonunun klinikte doğrudan immünoterapi seçiminde kullanımı henüz rutin değildir, güncel ve altın standart olarak kullanımı PD-L1 proteininin immünohistokimyasal yöntemlerleyötemlerle çalışılmasıdır. Ancak IHC ve moleküler testlerin araştırma ve validasyon aşamasındaki eş zamanlı çalışmaları umut verici olup, mRNA temelli ölçümlerin araştırmalarda tümör immün profili hakkında ek bilgi sağlayan, gelecekte özellikle multiplex moleküler panellerin parçası olabilecek bir yöntem olabileceğinin sinyallerini vermektedir.
Kaynaklar
- Cancers (Basel).2023 Sep 29;15(19):4789. doi: 10.3390/cancers15194789
- Cancer (2019) 7:18. doi.org/10.1186/s40425-018-0489-5
- https://www.nccn.org/guidelines/guidelines
- https://medlineplus.gov/lab-tests/pdl1-immunotherapy-tests/