Bülten Ana Sayfasına Dön

HIV İLAÇ DİRENCİ NEDİR

HIV İLAÇ DİRENCİ NEDİR?

Uzm. Dr. Tutku Taşkınoğlu

HIV ilaçları, virüsün çoğalmasını (kendisini kopyalamasını) engelleyerek etki gösterir. Belirli bir HIV türü, antiretroviral ilaç (ARV) kullanımında bile kendini kopyalamaya devam edebiliyorsa, ilaç direnci olduğu anlamına gelir. 

HIV ilaç direnci, HIV’nin genetik yapısındaki değişikliklerden kaynaklanır. Antiretroviral tedavi almayan HIV hastalarında HIV, olağanüstü miktarda çoğalır ve tipik olarak günde milyarlarca virüs üretir. HIV replikasyon (üreme) sürecindeki ters transkripsiyon aşamasında, çok sayıda mutasyon meydana gelir; bunun başlıca nedeni HIV ters transkriptazının hatalı olarak eklenen nükleotidleri düzeltememesidir. Bu şekilde meydana gelen değişiklikler ilaçların virüsün çoğalmasını engelleme yeteneğini etkiler. Virüs her kendini kopyaladığında, ilaç direncine neden olabilecek değişiklikler (mutasyonlar) meydana gelir. HIV hastası, antiretroviral tedaviye iyi uyum gösterir ve HIV RNA seviyeleri baskılanabilirse, HIV replikasyonu bu mutasyonların oluşması için yetersiz kalır; ancak ilaca cevabı iyi olmayan hastalarda antiretroviral rejime dirençli mutasyonlar geliştiren viral suşlar baskın tür haline gelecektir. 

Mevcut tüm antiretroviral ilaçlar, ilaç dirençli virüs suşlarının ortaya çıkması nedeniyle kısmen veya tamamen etkisiz hâle gelme riski altındadır. Önlenmediği takdirde, HIV ilaç direnci antiretroviral ilaçların etkinliğini tehlikeye atabilir ve HIV enfeksiyonlarının, HIV ile ilişkili komplikasyonların ve ölümlerin sayısında artışa yol açabilir. Direnç testi, HIV hastaları için daha iyi tedavi kararı açısından çok önemlidir. 

Virüsün çoğalma aşamasının sonunda devreye girer. Yeni üretilen virüs parçacıklarının (gag ve gag-pol öncülleri) olgunlaşması için parçalanması gerekir; bu ilaçlar bu parçalanmayı engelleyerek virüsün bulaşıcı hale gelmesini önler.

HIV İLAÇ DİRENCİ NASIL GELİŞİR?

HIV ilaç direnci hastaya ilk bulaştığı anda da var olabilir; tedaviye ikincil de gelişebilir. İlaç direnci olan HIV’nin bulaşması, daha önce hiç tedavi görmemiş bir kişinin bir veya daha fazla HIV ilacına zaten dirençli olan bir HIV suşunu kapması durumunda ortaya çıkar. Adından da anlaşılacağı gibi, ilaç direnci mutasyonlarına sahip bir HIV suşu, HIV taşıyan bir kişiden HIV negatif bir kişiye bulaştığında ilaç direnci ilk andan itibaren var olacaktır. HIV taşıyan kişiler arasında ilaç direncinin bulaşma oranının %12-24 arasında olduğu tahmin edilmektedir. Bu durumdaki birine antiretroviral tedavi verilirse, kullanılan spesifik antiretroviral ajanlara dirençli suşlar baskın hale gelebilir ve potansiyel olarak virolojik başarısızlığa neden olabilir. 

Hasta tanı alıp tedaviye başlamadan önce, HIV ilaç direnci gelişmesinin bir diğer nedeni de kişinin HIV ile enfekte olmadan önce HIV ilaçlarına maruz kalmasıdır. Örneğin, hamile bir kişi perinatal bulaşmayı önlemek için ilaç kullanıyorsa veya biri önleyici tedavi (PrEP) alıyorsa ve daha sonra HIV ile enfekte olursa, teorik olarak ilaç direnci gelişmesi mümkündür, ama pratikte PrEP alan bir kişide ilaca dirençli mutasyon gelişmesi çok çok nadirdir. 

HIV ilaç direnci varlığında hasta bir veya daha fazla antiretroviral ilaç (ARV) almasına rağmen HIV’nin çoğalması devam eder. HIV bu ilaçlara karşı mutasyona uğrarsa, HIV ilaçlara dirençli hale gelir ve ilaçlar artık etkisiz olur. Çoğu çalışmada, virolojik başarısızlık yaşayan kişilerin %70-80'inde HIV ilaç direnci geliştiği görülmüştür. Tek bir mutasyon bile HIV’yi bazı ilaçlara karşı dirençli hale getirebilir 

ÇAPRAZ DİRENÇ NEDİR?

Bazen HIV’nin mutant bir versiyonu birden fazla ilaca dirençli olabilir. Bu durumda ilaçlara çapraz dirençli ilaçlar denir. Örneğin, nevirapine (Viramune) dirençli olan HIV'in çoğu aynı zamanda efavirenze (Sustiva) de dirençlidir. Bu, nevirapine ve efavirenzin çapraz dirençli olduğu anlamına gelir.

İlaç değiştirirken çapraz dirence de dikkat etmek gerekir. Daha önce kullanılan ilaçlara karşı çapraz direnç göstermeyen yeni ilaçlar seçmek gerekir.

HIV İLAÇ DİRENCİNİ NASIL ÖNLERSİNİZ?

Bir kişide tedavi ile virüs baskılanabiliyorsa, ilaca direnç gelişmesi beklenmez çünkü replikasyon olmazsa mutasyon olmaz. HIV pozitif kişiler tedaviye devam ederek ve ilaç rejimlerine uyarak ilaç direncini önleyebilirler. HIV tedavisinde HIV yaşam döngüsünün farklı aşamalarını hedefleyen beş farklı antiretroviral (ART) ilaç sınıfı kullanılır (şekil 1). İlaç direncini önlemek için, HIV pozitif kişilere iki farklı ART sınıfından ilaçlar kombine verilmelidir. Bu, yüksek etkili antiretroviral tedavi veya HAART olarak bilinir. ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmış birçok farklı ARV bulunmaktadır.

Mevcut antiretroviral tedavi (ART) rejimlerinde uyum, ilaçları tarif edildiği şekilde ve kesinlikle atlamadan almaktır. Genel olarak, bir dozu almayı unutursanız, dozu kaçırdığınızı fark ettiğiniz anda ilacı almalısınız. Ancak bir sonraki dozunuzun zamanı neredeyse gelmişse, bir sonraki dozunuza kadar bekleyin ve normal rutininize devam edin. En önemlisi, çift doz almayın; bu şekilde kaçırdığınız dozu telafi edemezsiniz. HIV ilaçlarınızı her gün almak önemli olsa da sadece bir doz ilacı kaçırmanız muhtemelen ilaç direncine yol açmaz.

HIV İLAÇ DİRENCİ TESTİ NEDİR?

HIV ilaç direncinin test edilmesi, HIV enfeksiyonu tedavisinde etkili olması muhtemel bir ilaç rejimini seçmeye yardımcı olur. Test, hastayı enfekte eden HIV suşunun ilaçlara dirençli olup olmadığını belirlemek için direnç nedenini oluşturan mutasyonları tespit etmek için virüsün genlerini analiz eder.

HIV teşhisi konulduğunda, HIV ilaç direnci testi, bulaşan HIV türünün bir veya daha fazla ilaca dirençli olup olmadığını belirlemek için kullanılır. Bu bilgi, etkili olma olasılığı yüksek olan antiretroviral ilaçları (ART) belirlemek ve seçmek için kullanılır.

Ayrıca HIV ilaç direncini test etmek, tedaviye başladıktan sonra ilaç tedavisi başarısızlığının nedenini belirlemeye de yardımcı olabilir. Tedavi başarısızlığı, tedaviye rağmen HIV viral yükünüzün azalmaması veya artmaya başlamasıdır. Bu durumda, tedavi muhtemelen değiştirilecektir. İlaç direnci testi ile virüsü baskılamada etkili olabilecek farklı bir ilaç rejimi seçilebilir. 

İlaç direnci testi, aşağıdaki ART sınıflarına karşı direnci belirlemek için kullanılır:

• Proteaz inhibitörleri (PI'ler)
• Nükleozit ters transkriptaz inhibitörleri (NRTI'ler)
• Non-nukleozit ters transkriptaz inhibitörleri (NNRTIs)
• Integraz zincir transfer inhibitörleri (INSTIs) 

HIV ilaç direnci testleri genotip testleridir. Virüsün ilgili genlerindeki ilaç direnci mutasyonlarını arar. Çoğu genotip testi, ilaç direnciyle ilişkili olduğu bilinen mutasyonların olup olmadığını görmek için ters transkriptaz (RT), proteaz (PR) ve integraz (IN) genlerini gözden geçirir. Bu genler, HIV'nin hücreleri ele geçirmesi ve çoğalması için gereklidir; bu nedenle farklı ilaç sınıflarının HIV’nin çoğalmasını durdurmak için etki ettiği genler de aynıdır. 

HIV ILAÇ DIRENCI GELIŞTIĞI NASIL ANLAŞILIR?

HIV pozitif kişilere tedavi başlarken ilk ART rejiminin seçimine karar verebilmek için HIV ilaç direnci testi yapılması önerilir. Bununla birlikte, direnç testi sonuçları beklenirken ART tedavisine başlama geciktirilmemelidir; sonuçlar bildirildikten sonra rejim değiştirilebilir.

Eğer hasta zaten tedavi görüyorsa ve aniden virüs yükü artarsa, bu otomatik olarak tedavi rejiminin başarısız olduğu veya ilaç direnci olduğu anlamına gelmez. Sadece virüs yükünde geçici bir artış olabilir ve HIV ilaçlarını almaya devam etmek virüs yükünü tekrar tespit edilemez seviyeye indirebilir.

Aşağıdaki durumlarda mutlaka HIV ilaç direnci testi önerilir:

• Yeni konan HIV tanısında (bulaşan virüsün direnci olup olmadığını anlamak için)
• Tedavi uygulandığı halde virüs yükü 1.000 kopya/mL'nin üzerine çıkarsa
• Tedavi uygulandığı halde Virüs yükü 500 kopya/mL'nin üzerinde ancak 1.000 kopya/mL'nin altında kalırsa
• Tedavi virüs yükünü olması gerektiği kadar hızlı düşürmüyorsa

SONUÇ OLARAK

HIV'in genetik materyalindeki mutasyonlar, virüsün bazı suşlarını tedavi için kullanılan ilaçlara dirençli hale getirebilir. HIV ne kadar çok çoğalırsa, o kadar mutasyona uğrar ve mutasyona uğradıkça kontrol altına alınması zorlaşır. Antiretroviral ilaçların her dozu talimatlara uygun şekilde almak virüsün üremesini azaltacağından direnç ve çapraz direnç riski azalır. 

HIV'li kişilerde, enfeksiyona neden olan suşun bir veya daha fazla antiretroviral ilaca dirençli olup olmadığını belirlemek için ilaç direnci testi kullanılır. HIV pozitif kişilerin HIV teşhisi konulduğu anda ve antiretroviral tedaviye (ART) başlanmadan hemen önce test yaptırmaları gerekmektedir. Ayrıca, viral yük azalmadığında veya sürekli olarak artmaya başladığında, ART sırasında ilaç direnci testi de yapılır.