Yeni Nesil İlaçlarla Sağlıklı Zayıflamak Mümkün mü?

Prof. Dr. Mustafa Cesur

Ankara Güven Hastanesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bölümü

Obezite günümüzün en önemli sağlık sorunlarından birisidir. Obeziteli bireyler sadece kilo almıyor birlikte pek çok yandaş soruna da maruz kalma riskiyle karşı karşıya kalıyor. Hal böyle olunca obezitenin tedavisi çok önem arz ediyor. 

İki binli yılların başından itibaren obezite tedavisine yönelik olarak çok önemli tıbbi gelişmeler olmuştur. Bunların en başında obeziteyi tedavi etmeye yönelik olarak geliştirilen cerrahi yöntemleri, yani obezite cerrahisini sayabiliriz. Bununla birlikte özellikle son on yıllık dönemde obezite tedavisine yönelik olarak geliştirilen ilaçlar etkin tedavi yöntemleri olarak karşımıza çıkmaya başlamıştır. Burada son dönemde özellikle sosyal ve görsel medyada büyük ilgi gören inkretin hormonlara dayalı obezite ilaçları ön plana çıkmıştır. Bu yazıda bu tedaviler ile ilgili önemli noktaları vurgulamaya çalışacağım.

Inkretin Hormonlara Dayalı Obezite İlaçları

Bu ilaçlar, 1990'larda Gila Canavarı diye bilinen zehirli bir kertenkele türünün incelenmesi sonrasında geliştirildi.  Gila Canavarının zehrinde bir peptid olan ve kan şekerini düşüren eksendin-4 maddesinin keşfedilmesi, aslında devrim niteliğinde bir buluş olmuştur. Gila Canavarı, Amerika Birleşik Devletleri'nin güneybatısında ve Meksika'nın kuzeybatısında yaşayan büyük ve ağır vücutlu bir kertenkeledir. Hareket kabiliyeti az olduğu için yaklaşınca kendisinden kaçan avlarına özellikle sineklere ve böceklere uzaktan uzun diliyle dokunur. Sineği veya böceği bir nevi bayıltır ve sonra yavaşça gidip avını yer. Aslında zehir denilen maddenin insandakinden farklı yapıda, çok daha güçlü bir glukagon benzeri peptit-1 (GLP-1), yani inkretin hormon olduğu anlaşılmış ve bu madde farmakolojik olarak elde edilmiş ve insanlarda tip 2 diabetes mellitus (T2DM) tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. İlaç öncelikle diyabet tedavisinde kullanılmış ancak kilo kontrolüne yaptığı katkılar anlaşılınca obezite tedavisinde de kullanılmaya başlanmıştır. Bu tedavi baz alınarak pek çok yeni ilaç geliştirilmiş ve günümüzde obezite tedavisinde kullanılan ilaçlar üretilmiştir.

İnkretin ismi İngilizce ince bağırsak anlamındaki intestin kelimesinden gelen “in” ve salgı anlamına gelen “secretion” kelimelerinin birleşiminden türetilmiştir. Adından da anlaşılacağı gibi bu hormonlar, bağırsaktan salgılanan ve tüm vücut glikoz metabolizmasının düzenlenmesinde hayati rol oynayan bir grup hormondur. Besin alımından sonra pankreasta insülin salgısını artırarak glukoz homeostazını düzenleyen temel biyolojik düzenleyicilerdir. GLP-1 ve yanı sıra glukoz bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP) inkretin ailesinin metabolik yönde en önemli hormonlarıdır. GLP-1, özellikle glukoz düşürücü ilaçlar için önemli bir hedef olarak ön plana çıkarken, GIP’in enerji depolama ve lipid metabolizmasında önemli rolü vardır.

İnketinlere dayalı glikoz düşürücü ilaçlar, şu anda toplumda özellikle sosyal medyada büyük ilgi görüyor. Özellikle yeni nesil, inkretin ile analog etki gösteren ilaçların kilo verme üzerine belirgin etkisinin olduğununoluğunun anlaşılması bu ilaçlara olan ilginin giderek artmasına yol açmıştır. 

Eksenatid (Byetta), Liraglutid (Victoza- Saxenda), Dulaglutid, (Trulicity) Semaglutid (Ozempic-Wegovy), Tirzepatid (Mounjaro) günümüze kadar ülkemizde ruhsat almış ve büyük bir kısmı da satışa sunulmuş ilaçlardır. Sadece daha yüksek dozlu Semaglutid olan Wegovy henüz satışa sunulmamıştır, ancak yakında o da yakında satışa sunulacaktır. Bir de inkretin analoğu olarak Liksisenatid vardır, ancak onun kilo verdirici bir etkisi yoktur ve diyabet tedavisinde Glarjin insülinle sabit dozlu bir kombinasyon olarak kullanılmaktadır. Piyasadaki adı ise Soliqua olup obezite tedavisinde kullanılmamaktadır.

Bu yazımda son dönemlerde yoğun şekilde kullanılmaya başlanan ve etkileri kadar yan etkileri de merak uyandıran uzun etkili inkretin analogları Semaglutid (Ozempic-Wegovy) ve Tirzepatid (Mounjaro)’dan bahsedeceğim. Ancak öncelikle GLP-1 ve GIP hormonlarının etkilerinden söz etmeyi uygun buluyorum.

GLP-1 Hormonu

GLP-1 başlıca besin alımını takiben gıda içeriği ince bağırsağın son bölümü olan ileum bölgesine ulaşınca bu bölgede bulunan L hücrelerinden salgılanır. GLP-1 salgılanmasını hemen her türlü besin alımı uyarır; karbonhidratlar başta olmak üzere, proteinler ve lipidler bu besin maddeleridir. Detaylandırırsak, bu besin içeriklerinin glukoz, fruktoz ve galaktoz gibi metabolize edilebilir monosakkaritler ve metil-α-glukopiranosid gibi metabolize edilemeyen monosakkaritler, uzun zincirli yağ asitleri, proteinler ve belirli amino asitler olduğunu söyleyebiliriz. 

Sağlıklı insanlarda, karbonhidrat veya protein alımından 30-60 dakika sonra GLP-1'de hızlı bir artış olurken, lipid alımı 120 dakikadan daha uzun sürede GLP-1 artışına neden olur. Bununla beraber doğal GLP-1'in çok kısa bir yarı ömrü vardır, türlere bağlı olarak yaklaşık 1-2 dakikadır. Yani kandan hemen uzaklaşır. Bunun en önemli nedeni GLP-1’in dipeptidilpeptidaz-4 (DPP-4) enziminin etkisi ile hızlıca parçalanması ve sonrasında böbrek yoluyla atılmasıdır. Bundan dolayı farmakolojik olarak yapılan uygulamalar ile bu kısa ömür uzatılarak GLP-1 etkinliğinin artırılması ve 1 haftaya kadar uzun süre etkin kalması sağlanmaya başlamıştır. Hatta çalışmalar etkinin 1 aya kadar uzaması yönünde yoğunlaşmıştır.

GLP-1 hormonunun pek çok organda reseptörü vardır ve bu nedenle vücutta çoklu fonksiyona sahiptir. Pankreası etkileyerek insülin biyosentezini ve insülin salgılanmasını artırır, böylece insülin duyarlılığı artar. Glukagon salgısını azaltır. Pankreasta insülini salgılayan beta hücrelerinin sayısını artırır ve apopitoz denilen hücre ölümünü önleyerek beta hücrelerinin sağlıklı çalışmasını düzenler. İnsülin duyarlılığının artması karaciğerde glukoz üretiminin azalmasını, yağ ve kas dokularında glukozun kullanılmasının ve depolanmasının artışını sağlar. Böylece kan şekerinin ayarlanmasına yardımcı olur. Mide boşalma hızını yavaşlatır. Bu açlık hissinin oluşma hızının yavaşlamasına, metabolik hızın olumlu yönde dengelenmesine katkı verir. İştahın kontrolünde en önemli etkiyi beyinin hipotalamus bölümündeki paraventriküler çekirdek (PVN) üzerine etki yaparak gösterir. Burada iştahı artıran agouti-related peptid (AgRP) ve nöropeptid Y (NPY) salgısını baskılar, iştahı azaltan pro-opiomelanocortin (POMC) salgısını artırır. Böylece tokluk hissi oluşturur (Şekil-1). Bu etkilerin yanı sıra kalp üzerine olumlu etkileri vardır. Kardiyoprotektif etkisi ile kalp fonksiyonlarının olumlu şekilde etkilenmesini sağlar ve kalp fonksiyonlarını iyileştirir.

GIP Hormonu

GIP, ince bağırsağın ön kısmından, jejenum bölgesindeki K-hücrelerinden salgılanır ve glukoza bağlı olarak insülin salgısını uyarırken, düşük glukoz seviyelerinde glukagon sekresyonunu destekler, böylece hipoglisemi riskini düşürür. Tıpkı GLP-1 gibi GIP de DPP-4 enzimi tarafından ancak 7 dakika gibi daha uzun sürede yok edilir. K hücrelerinden GIP salgılanması, karışık besin içeren bir öğün veya glukoz alımına yanıt olarak artar. Sağlıklı bireylerde 75 gram glukoz alımına yanıt olarak 30 dakika içinde, karışık öğünlerin alımına yanıt olarak 60 dakika içinde toplam GIP seviyeleri en yüksek düzeye ulaşır. GLP-1 salgılanmasını glukozun yanı sıra protein ve yağlar da belirgin artırırken, protein alımı, yağlara göre daha hızlı ve güçlü olarak artırır. Ancak yağlı yiyeceklere GIP salgı cevabı da oldukça güçlü olmaktadır. Bu, besinlere GIP yanıtının yalnızca öğün büyüklüğüne değil, aynı zamanda öğün bileşimine de bağlı olduğunu göstermektedir.  GIP ayrıca lipoprotein lipaz aktivitesini artırarak beyaz yağ dokusunda lipid depolanmasını teşvik ederek enerji homeostazını düzenler. Ancak GIP’e agonist etki gösteren moleküllerin tam tersine lipoprotein lipaz aktivitesini azalttıkları ve yağ depolanmasını yavaşlattıkları görülmüştür. Bu özellikle yağlı karaciğerin tedavisinde belki de ileri dönemde öncül moleküllerin üretilmesini sağlayacaktır.

GIP de glukoza yanıt olarak oluşan insülin salgısının düzenlenmesinde rol oynar. Hatta yerleşim yeri olarak bağırsağın daha ön kısımlarında yer aldığı için tokluk sonrası oluşan insülin salgısında daha fazla etkilidir. GLP-1 ise iştah düzenleme ve mide boşalmasını yavaşlatma konusunda daha etkindir.  GIP, GLP-1 gibi pankreası etkileyerek insülin biyosentezini ve insülin salgılanmasını artırır, böylece insülin duyarlılığı artar. Pankreasta insülini salgılayan beta hücrelerinin sayısını artırır ve apopitoz denilen hücre ölümünü önleyerek beta hücrelerinin sağlıklı çalışmasını düzenler. Yağ dokusunda yağın birikimini artırır. Beyin dokusu ve kemik dokusunda hücrelerin olumlu yönde gelişmesini sağlar. Beyin dokusuna olumlu etki GLP-1 için de geçerlidir. GIP yağ dokusunda yağın birikimini artırır, ancak bu etki muhtemelen uzun sürmez ve uzun süreli GIP varlığında tersine yağ yıkımı artar.

Temel inkretin hormonların etkilerinden kısaca bahsettikten sonra bu ilaçların yarılanma ömrünü uzatarak etkinliğini artıran GLP-1 agonisti Semaglutid ve GIP/GLP-1 dual agonisti Tirzepatid etken maddeli inkretin bazlı tedavilerden bahsedeceğim.

Semaglutid

GLP-1 reseptör agonisti olan Semaglutid, dünyada 3 ayrı markalı ilaç olarak onaylanmıştır: Ozempic, Wegovy ve Rybelsus. Ozempic ve Wegovy enjekte edilen formlar, Rybelsus ise oral yolla kullanılan formdur. Ozempic ile Wegovy’nin içeriği aynıdır, sadece doz farkı vardır. Ozempic daha düşük dozlu ilaç olup T2DM tedavisinde endikasyon almıştır. Wegovy ise daha yüksek dozlu form olup obezite tedavisinde endikasyon almıştır. 12 yaşından itibaren kilo kontrolü amacıyla kullanım endikasyonu vardır. Ancak düşük dozlarda da kilo yönetiminde etkili olabildiği için Ozempic kilo kontrolü amacıyla endikasyon dışı olarak kullanılabilmektedir. Ülkemizde aktif olarak piyasada sadece Ozempic vardır, ancak Wegovy’nin de yakınlarda satışa sunulacağı tahmin edilmektedir. Rybelsus henüz ülkemizde olmamakla beraber etkinliği enjektabl formlardan daha düşük olduğu için klinik uygulamada beklenen ilgiyi tam görememiştir. T2DM tedavisi için endikasyon almıştır.

Semaglutid, "uzun etkili" bir GLP-1 reseptör agonisti olarak da kabul edilmektedir. GLP-1 molekülünde yapılan 2 yapısal değişiklik Semaglutid’in yarı ömrünün uzamasını ve yaklaşık bir hafta kadar dolaşımda kalmasını sağlar. Bu değişiklikle albümine bağlanır ve GLP-1’i yok eden DPP-4 enzimi tarafından metabolik bozulmaya karşı korunur hale gelir, ayrıca bu şekilde böbreklerden daha uzun sürede temizlenmesi sağlanır. Sonuçta ortamda uzun süreli ve etkin GLP-1 hormonunun kalması sağlanmış olur.

Etki-Yan Etki Durumu

T2DM'li yetişkinlerde glisemik kontrolü iyileştirmek için etkin bir ajandır. HbA1c düzeyini kilo alımına neden olmadan güvenli bir şekilde azaltır. Beden kitle indeksi (BKİ) 30 kg/m² veya daha yüksek obeziteye sahip bireylerde uzun vadeli kilo yönetimi için düşük kalorili diyet ve artırılmış fiziksel aktivite ile birlikte kullanılır. Ayrıca, hipertansiyon, T2DM veya dislipidemi gibi kiloyla ilişkili en azından eşlik eden bir rahatsızlığın varlığında, BKİ 27 kg/m² veya daha yüksek olan fazla kilolu kişiler için de onaylanmıştır. Her iki durumda da etkin kilo kontrolü sağlamaktadır. Bunu yaparken özellikle iştahı baskılaması ve reaktif hipoglisemiyi kontrol altına alarak kan şekerindeki iniş ve çıkışları önlemesi kullananlarda belirgin bir klinik iyilik hali oluşmasını sağlamaktadır. Ayrıca kalp ve böbrek üzerine koruyucu etkilerinin oluşturduğu katkılar, yağlı karaciğer hastalığının iyileşmesini sağlaması çok önemli özellikleri olarak karşımıza çıkmaktadır. Özellikle T2DM'li ve yerleşik kardiyovasküler hastalığı olan veya olmayan hastalarda kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya ölümcül olmayan inme gibi önemli olumsuz kardiyovasküler olay riskini azaltmada ek bir gösterge sağlaması, konjestif kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliği gelişimini önlemede etkin bulunması, her türlü nedene bağlı ölüm olaylarını önleyici etkileri ile güçlü bir tedavi ajanıdır.

Yan etkileri arasında en önemli olanı gastrointestinal sistem (GIS) ile ilgili yan etkileridir. Bulantı, kusma, karın ağrısı, kabızlık ve ishal en sık bildirilen yan etkilerdir. Bu yan etkiler doz bağımlıdır ve yüksek dozlarda daha fazla görülmektedir. Genelde ilacı düşük dozlarda kullanmakla tolerans gelişmekte ve daha sonra yüksek dozlar da tolere edilebilmektedir. GIS yan etkilerini tolere edemediği için ilacı kesen kullanıcı sayısı genellikle azdır. Tedavi sırasında bulantı, kusma, ishal gelişir ve hastalar yeterli sıvı almazsa dehidratasyon gelişebilir. Dehidratasyon durumu yaşayan hastaların akut böbrek hasarı açısından risk altında olduğu gözden kaçırmamalıdırkaçmamalıdır. Hastaların sıvı alımı konusunda uyarılması önemlidir. Ayrıca, iştah azalması, ağızda tat bozukluğu ve dispepsi görülebilir. İştah azalması istenen bir etki olmakla beraber bu yaşam kalitesini etkileyebilir hatta depresif bir duygu durumu yaratabilir. Böyle bir durumun varlığında da hasta ilaç kullanmayı bırakabilir. 

Hipoglisemi de olası yan etkiler arasındadır, ancak bu yan etki hem doz bağımlıdır hem de kombine ilaç kullanımında, sülfonilüre, insülin, mertformin gibi ilaçlarla birlikte kullanıldığında gelişebilir. Tek başına kullanımda bu yan etki oldukça az görülür. Akut pankreatit vakaları Semaglutid kullanımıyla ilişkilendirilmiş olsa da çalışmalardan elde edilen bulgular, Semaglutid kullanımıyla plasebo grubuna kıyasla benzer bir pankreatit görülme sıklığı oranına işaret etmektedir. Yani klinik kullanımda artmış pankreatit riski görülmemiştir. Aynı risk pankreas kanseri için de geçerlidir ve artmış pankreas kanseri riski görülmemiştir. Bununla birlikte Semaglutid, safra kesesi ve safra yolu sorunlarıyla, özellikle de safra kesesi taşı ve kolesistit ile ilişkilendirilmiştir. Kilo kaybının da safra kesesi taşı riskini artırabileceği göz ardı edilmemelidir.

Medüller tiroid kanseri riski de soru işareti oluşturmuştur. 

Bunun nedeni ilaç geliştirme sürecinin ilk aşamalarında, Semaglutid içeren hayvan çalışmaları ile tiroid C hücreli tümör oluşum riskinin ortaya konmuş olmasıdır. Ancak, Semaglutid ile insanlarda medüller tiroid kanseri gelişimi arasında olası bir ilişki varlığı ispatlanmamıştır. Ailesinde ve kendisinde medüller tiroid karsinomu öyküsü olan veya multipl endokrin neoplazi tip 2 sendromu teşhisi konan bireylerde risk artabilir. Bu kişilerde ilacın kullanılması uygun değildir.

Anafilaksi ve anjiyoödem de olası yan etkiler arasındadır. Farklı GLP-1 reseptör agonistleri arasında çapraz reaksiyon olasılığı mevcuttur. Bu nedenle, daha ileri çalışmalar yapılıncaya kadar, diğer GLP-1 reseptör agonistlerine yanıt olarak anafilaksi veya anjiyoödem öyküsü olan hastalara Semaglutid reçete edilirken dikkatli olunması önerilir.

Semaglutid kullanımı sırasında, özellikle başlangıçta retinopatisi olan hastalarda diyabetik retinopati riski artırabilir. Semaglutid ile diyabetik retinopatinin gelişimi veya alevlenmesi arasındaki kesin ilişki henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak, glukoz kontrolünde hızlı iyileşmeyle ilişkili olabilir. Çok nadir olarak optik nöropati riski de belirtilmiştir. Bu nedenle bu tip ilaçların doktor kontrolünde kullanılması önem kazanmaktadır.

Son olarak bir sosyal medya fenomeni olan ve “Ozempic Yüzü” anlamında kullanılan "Ozempic Face" ise aslında Semaglutid’e özel bir yan etki değildir. Tüm GLP-1 reseptör agonistleriyle görülebilecek, kontrolsüz ve hızlı kilo kaybına bağlı gelişebilecek bir yan etkidir. Dermal deri tabakasının ana bileşeni olan elastin, cildin gerilmesini ve geri çekilmesini sağlar. Zamanla elastin döngüsü azalır ve ultraviyole ışınlar da dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden zarar görebilir. Hastalar, kilo kaybını artırdığı bilinen bir GLP-1 agonisti aldıklarında, elastin döngüsünde doğal bir düşüşle eş zamanlı olarak, geri çekilmenin olmaması ve deri altı yağ kaybı, kırışıklık ve sarkmaya neden olabilir; bu etki, GLP-1 agonisti eklenene kadar fark edilmemiş olabilir. Deri altı yağ dokusunun diğer yağ depolarına kıyasla katabolize olma olasılığının daha yüksek olduğuna dair bir kanıt yoktur.  GLP-1 agonistlerinin yüzdeki yağ hücrelerini doğrudan yok ettiğini gösteren bir kanıt da bulunmamaktadır. Nadir olarak ve özellikle ileri yaşlardaki bireylerde görülebilen bu olumsuz etki, hızlı kilo kaybının yavaş elastin döngüsüyle birleşmesiyle açıklanabilir ve ilaç kaynaklı değildir. Ayrıca Semaglutid sonrası eğer kilo veren kişi tamamen karbonhidrat alımını keserse, vücut enerjisini yağların yanı sıra kaslardan da almaya başlar ve bu durum özellikle ileri yaştaki bireylerde kas kaybını artırarak sarkopeni gelişimini tetikleyebilir. Bu risk özellikle yüksek dozlarda daha belirgindir. Ama yine vurgulamak gerekir ki bu yan etki de tüm GLP-1 agonisti ilaçlarla görülebilir.

Tirzepatid

İnkretin bazlı tedavilerin evrimi haftalık uygulama kolaylığı ile sınırlı kalmamış, fizyolojik hedeflerin de genişlemesine yol açmıştır. GLP-1’in iştah baskılama ve mide boşaltımını yavaşlatma etkilerinin yanı sıra GIP’in beyaz yağ dokusu üzerindeki lipid tamponlama ve metabolik düzenleme etkilerinin keşfiyle birlikte GIP/GLP-1 reseptörlerini aynı anda etkileyen dual reseptör agonisti Tirzepatid geliştirilmiştir. 2022 yılında Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi FDA tarafından onaylanan Tirzepatid; Mounjaro ismiyle piyasaya sürülmüş, hem glisemik kontrol hem de kilo kaybı açısından etkin bir tedavi seçeneği olarak obezite ve diyabet tedavi yönetimine hızlı bir giriş yapmıştır. Doz bağımlı olarak artan oranda, belirgin olarak kan şekeri ayarında düzelme ve kiloda azalma sağlamaktadır. Ayrıca bel çevresi, trigliserid, total kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL)-kolesterol ve kan basıncı gibi kardiyometabolik parametrelerde de iyileşme sağladığı gösterilmiştir.

Nispeten yeni bir ilaç olduğu için çalışmalar kısıtlı sayıda olsa da Tirzepatid'in majör kardiyovasküler olay riskini önemli ölçüde azalttığını bildiren çalışmalar vardır. Ayrıca kardiyovasküler ölüm riskini ve her türlü nedene bağlı ölüm riskini de azalttığı kanıtlanmıştır. Bunların dışında yapılan analizlerde, Tirzepatid'in T2DM'li hastalarda yağlı karaciğer hastalığı ve karaciğer fibrozisi biyobelirteçleri üzerinde olumlu etkileri gösterilmiştir.

Tirzepatid ile ortaya çıkan başlıca yan etki genellikle tolere edilebilen hafif ila orta şiddette GIS bozuklukları şeklinde olmuştur. Bu etkiler de doz bağımlı olup bu nedenle düşük dozla tedaviye başlamak önerilmektedir. Bu yan etkiler özellikle mide bulantısı, ishal, kusma, kabızlık, üst karın rahatsızlığı ve karın ağrısı şeklindedir. İştah kesilmesi de bazı hastalar için yan etki olarak karşımıza çıkmakta ve yaşam kalitesini etkileyebildiği durumda ilacın kesilmesine sebep olabilmektedir. Güvenlik profili genel olarak GLP-1 reseptör agonistlerinin profiliyle tutarlıdır. Tirzepatid genellikle iyi tolere edilir ve hipoglisemi riski de oldukça düşüktür. 

Sonuç

Sonuç olarak, yeni nesil ilaçlarla sağlıklı zayıflamak mümkündür. Ancak bu ilaçların olası yan etki potansiyelleri nedeniyle gerekli değerlendirmeler yapılmadan, doktor kontrolü olmadan kullanılması çeşitli sağlık sorunlarına yol açabilir. Her hasta için risk ve faydaların ayrı ayrı değerlendirilmesi ve uygun izleme ve müdahalelerin uygulanması hayati önem taşımaktadır. Özellikle ileri yaştaki hastalara başlarken mutlaka bireysel değerlendirme yapılmalı ve buna göre tedavi başlanmalıdır. Tedavi süresince uygun beslenme tedavisi ve uygun fizik aktivitenin ihmal edilmemesi gereklidir. İnkretin bazlı yeni nesil ilaçlar günümüzde T2DM ve obezite tedavi seçeneklerine değerli bir katkı olarak bilimin hizmetindedir. Gelecekte ise kalp yetmezliği, yağlı karaciğer hastalığı gibi pek çok kardiyometabolik sorun için ümit verici ilaçlar  olarak raflarda yerlerini alabileceklerdir.

Kaynaklar

1. Cesur M, Balcı MK. İnkretin Hormonları: GIP ve GLP-1'in Yeni Perspektiflerle Değerlendirilmesi. Turkiye Klinikleri Gold J. 2025;9(1):1-6
2. Krook A, Mulder H. Incretins: turning the venom into the antidote. Diabetologia. 2023;66(10):1762-1764. doi: 10.1007/s00125-023-05987-4.
3. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology. 2007;132(6):2131-57. doi: 10.1053/j.gastro.2007.03.054.
4. Müller TD, Finan B, Bloom SR et al. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Mol Metab. 2019;30:72-130. doi: 10.1016/j.molmet.2019.09.010.
5. Zhao X, Wang M, Wen Z, Lu Z, Cui L, Fu C, Xue H, Liu Y, Zhang Y. GLP-1 Receptor Agonists: Beyond Their Pancreatic Effects. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:721135. doi: 10.3389/fendo.2021.721135. 

6. Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: Similarities and differences. J Diabetes Investig. 2010;1(1-2):8-23. doi: 10.1111/j.2040-1124.2010.00022.x.

7. Bewick GA. Bowels control brain: gut hormones and obesity. Biochem Med (Zagreb). 2012;22(3):283-97. doi: 10.11613/bm.2012.032.
8. Kommu S, Whitfield P. Semaglutide. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024. PMID: 38753931 Bookshelf ID: NBK603723
9. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P et all & FLOW Trial Committees and Investigators. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024;391(2):109-121. doi: 10.1056/NEJMoa2403347.
10. Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB et all. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024 Aug 1;142(8):732-739. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2024.2296.
11. Carboni A, Woessner S, Martini O et all.  Natural Weight Loss or "Ozempic Face": Demystifying A Social Media Phenomenon. J Drugs Dermatol. 2024;23(1):1367-1368. doi: 10.36849/JDD.7613.
12. Ren Q, Zhi L, Liu H. Semaglutide Therapy and Accelerated Sarcopenia in Older Adults with Type 2 Diabetes: A 24-Month Retrospective Cohort Study. Drug Des Devel Ther. 2025;19:5645-5652. doi: 10.2147/DDDT.S531778. 

13.  France NL, Syed YY. Tirzepatide: A Review in Type 2 Diabetes. Drugs. 2024;84(2):227-238. doi: 10.1007/s40265-023-01992-4

14. Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, Jankauskas SS, Mone P, Santulli G. Tirzepatide: A Systematic Update. Int J Mol Sci. 2022 Nov 23;23(23):14631. doi: 10.3390/ijms232314631