İmmunoterapi

Prof. Dr. Ajlan Tükün

İmmunoterapi; astım, kalp hastalığı hatta yaşlanma için umut vadediyor olsa da bunun hızlı ve herkese ulaşabilir olmasını sağlayabilecek uygun fiyatlı hale getirmek zor görünüyor.

2010 yılında 5 yaşındaki Emily Whitehead, genellikle letal seyirli olduğu bilinen bir lösemiye yakalandı. İki yıl sonra, kanser hücrelerine karşı savaşmak için hastanın bağışıklık sistemini yeniden hedeflendiren "CAR-T" tedavisi için ilk pediatrik hasta oldu ve tedavi başarılı oldu. 2022'de yayınlanan " Of Medicine and Miracles " adlı bir belgesel film onun yolculuğunu anlattı.

CAR-T Tedavisi

Her ne kadar araştırmacılar mucizeye güvenmese de CAR-T tedavisi bu tedavide yaşanan heyecanı haklı çıkarmaya devam ediyor. Emily'nin tedavisinden on yıl sonra araştırmalar astım ve kalp hastalıkları gibi pek çok diğer hastalığa yol açan hücrelerin, aynı şekilde hedeflenebileceğini düşündürüyor. Klinik çalışmaların erken sonuçları umut verici.

CAR-T tedavisinin temeli, birçok hücrenin yüzeyinde spesifik antijenlerin olmasına dayanmaktadır. Hastanın kendi T hücreleri çıkarılır, bu antijenleri tanıyabilen "kimerik antijen reseptörleri" (chimeric antigen receptor=CAR) genetik olarak oluşturulur ve daha sonra hastanın vücuduna geri döndürülür. Örneğin, lösemi ve lenfomayı tedavi etmek için onaylanmış bazı CAR-T hücre tedavilerinde, kanser hücrelerinin dış yüzeyinde bulunan CD19 adlı bir proteini tanıyabilen CAR'lara sahip T hücreleri kullanılır.

Memorial Sloan Kettering (MSK) Kanser Merkezi'nden araştırmacı Scott Lowe "CAR-T hücre tedavisi duyduğunuzda kanser akla gelir" diyor. "Ama bu uygulamalardan öğrendiğimiz şey; bağışıklık hücrelerini -hastalıkları hedefleyecek şekilde- genetik mühendislik ile değiştirme yaklaşımının çok daha geniş olanakları olduğu."

Astım örneğine bakalım. Kullanılan ilaçlar, semptomların kontrol edilmesini sağlasa da şiddetli astım atakları hala Britanya'da her gün üç kişinin ölümüne neden oluyor. Bu genellikle bağışıklık sisteminin işlev bozukluğuna bağlı, "tip 2 enflamasyon tepkisi" nden kaynaklanır. Bu reaksiyon aslında insanın parazitlere karşı kullandığı bağışıklık yanıtıdır ama bu savunma sırasında salınan eozinofiller havayollarında enflamasyona neden olabilir.

İnhale edilen steroidler ve enjekte edilen antikorlar dahil astım tedavileri, dolaşımdaki eozinofil sayısını düşürmeyi ve böylece enflamasyonu ve semptomları azaltmayı hedefler. Çin'deki araştırmacılar, artık CAR-T hücrelerinin daha kapsamlı bir iş yapabileceğini, en azından farelerde, gösterdiler. Mayıs ayında Nature Immunology'de yayınlanan bir çalışmada, astım semptomlarını taklit etmek üzere yetiştirilen hayvanların tek doz CAR-T hücre enjeksiyonu ile hastalıktan neredeyse kurtarıldıkları açıklandı.

Araştırmacılar bunu yapabildi çünkü eozinofilerin yüzeyinde karakteristik bir antijen, IL-5 reseptörü belirlediler. Eozinofilleri hedefleyebilecek bir tedavi tasarlamak için, Pekin'deki Tsinghua Üniversitesi'nden Peng Min liderliğindeki Çinli grup, T hücrelerinin yüzeyine bu spesifik antijeni tanıyacak şekilde tasarlanmış bir CAR proteini ekledi ve bu CAR-T hücrelerin eozinofillere bağlandığında saldıkları toksinlerin eozinofilleri yok ederek vücudun enflamasyon cevabını azalttığını gösterdi. Dr. Peng'in ekibi, aynı şekilde hazırlanan insan anti-astım T hücrelerinin de etkili olduğunu bildirdi.

Bazı CAR-T kanser tedavilerinin istenmeyen sonuçları var. CD19 antijenlerini hedefleyen tedavi örneğin, vücudun antikor üreten ve patojenlere karşı bağışıklık hafızasını koruyan B hücrelerine de saldırabiliyor. Ancak bu felaket olmak zorunda değil. Hatta bazı araştırmacılar bunu aşırı aktif bağışıklık sisteminin neden olduğu tıbbi sorunları tedavi etmenin bir yolu olarak görüyor. Küçük klinik çalışma serileri, CD19'a yönelik T hücrelerini üretmek için onaylanmış tekniğin, otoimmün bir hastalık olan sistemik lupus eritematozus (SLE) hastalarını da tedavi etmeye yardımcı olabileceğini gösterdi. Avrupa'daki araştırmacılar, bu yıl başında New England Journal of Medicine'da, şiddetli SLE'li sekiz hastanın tek bir CAR-T hücre infüzyonundan iki yıl sonra semptomlardan kurtulduğunu bildirdi.

Prensip olarak, bilim insanları CAR-T hücreler ile belirgin bir antijeni hedefleyebilirse, bu hücreler patojenik hücrelere saldırabilir. Son yıllarda araştırmacılar, kalp kasının akut yaralanma, kronik hastalık veya yaşlanma nedeniyle oluşan fibrozis nedeniyle zayıflamış kalp hücrelerinde böyle bir antijen buldular. Biraz hayal gücü yoksunu olarak "fibroblast aktivasyon proteini" olarak adlandırılan antijen, farelerde fibrozu azaltan ve kalp fonksiyonunu iyileştiren CAR-T hücrelerine ilham verdi.

Hatta bazıları CAR-T hücrelerinin yaşlanmanın kendisini hedef alabileceğini ve yaşa bağlı işlev kaybına uğramış hücreleri süpürebileceğini savunuyor. Senoliz adı verilen bu temizleme sürecinin benzer versiyonlarının, kanser ve karaciğer hasarı da dahil olmak üzere yaşlanmayla ilişkili birçok kronik hastalığın üstesinden gelmeye yardımcı olduğu gösterilmiştir. CAR-T terapisi için önemli olan, bilim insanlarının bir antijen bulmuş olmasıdır: birçok hücre yaşlandıkça ürokinaz plazminojen aktivatör reseptörü (uPAR) adı verilen bir proteinden daha fazla üretir. Ocak ayında Nature Aging'de yayınlanan bir çalışmada, yine fareler üzerinde çalışan Amerika'daki araştırmacılar, uPAR'a bağlanmak üzere tasarlanmış CAR-T hücrelerinin senoliz i artırabileceğini ve gelişmiş metabolizma ve egzersiz kapasitesi gibi çeşitli faydalar sağlayabileceğini gösterdi.

CAR-T terapileri ucuz değil: kanser için bir tedavi süreci birkaç yüz bin dolara mal olabilir. Bu maliyetten kısmen kişiselleştirme sorumludur. New Jersey'deki çoklu myelom hastaları için onaylanmış bir CAR-T terapisi üreten Legend Biotech'in CEO'su Ying Huang “Geleneksel ilaçlar ve daha yeni biyolojik tedaviler montaj hatlarında üretiliyor, ancak tek bir hasta için tek parti üretim yapmak zorundayız. Bu yüzden teknolojik olarak aslında çok zor," diyor.

Şirket süreci daha verimli hale getirmek için elinden geleni yapıyor ancak yine de her bir hasta için belirli bir tedavi yapmak için neredeyse bir ay sürecek bir süreç alıyor. Ve aynı özel darboğaz, bir hastanın kendi T hücrelerinden yapılan tüm CAR-T tedavileri için geçerli olacaktır.

Daha iyi, daha hızlı, daha ucuz

Diğer firmalar, daha ucuz işçilik ve malzemelerden üretimi artırmaya kadar maliyetleri düşürmenin yollarını araştırıyor. Bu çabalar bir noktaya kadar işe yarıyor. Ekim 2023'te Hindistan hükümeti, bir veya daha fazla tedavi hattının başarısız olduğu B-lenfomalar ve B-akut lenfoblastik lösemi için indirimli bir yerli CAR-T tedavisini onayladı.

Mumbai'de ImmunoACT adlı bir şirket tarafından üretilen terapinin maliyeti yaklaşık 40.000 dolar, Amerikan versiyonunun fiyatının onda biri ama yine de çoğu Hintlinin ulaşamayacağı bir fiyat.

Şu anda tedaviler başka bir şekilde yapılamaz: Sadece bir hastadan alınan T hücreleri, bağışıklık reddi riski göz önüne alındığında, güvenli bir şekilde hastaya geri verilebilir. Ancak araştırmacılar diğer teknikler üzerinde deneyler yapmakla meşguller. Örneğin, doğal red süreçlerinin üstesinden gelinen sözde allojenik CAR-T hücre terapileri gibi diğer bağışıklık bileşenleri de kullanılabilir. Ve mRNA aşılarının covid-19'a karşı sağladığı korumadan ilham alan bazı araştırmacılar, T hücrelerini hala hastanın vücudundayken antijen tespit mekanizmasını üretmeye teşvik etmeye çalışıyorlar.

Üretimi kolaylaştırmak için Henry Ford anını arayan bir alanda, böyle bir ilerleme, montaj hattından yeni nesil CAR-T mucizelerinin çıkmasını sağlayabilir.