Kanser Tedavisinde Onkojenik Gen Füzyonlarının Önemi

İsmigül Akın, M.Sc.Biol.

Füzyon genleri; DNA yeniden düzenlemeleriyle iki genin yan yana gelmesiyle ortaya çıkan melez genlerdir. Bu birleşme sonucunda füzyon geni oluşur ve füzyon geni proteinini sentezler. DNA yeniden düzenlenmelerine, translokasyonlar (DNA'nın kromozomlar arası değişimi), insersiyonlar (yani bir DNA parçasının bir bölgeden diğerine eklenmesi), inversiyonlar (bir kromozom segmentinin dönmesi), delesyonlar (bir DNA segmentinin kaybı), tandem duplikasyonlar (duplikasyona uğramış bir genomik bölgenin orijinal bölgesindeki bir genle kaynaşması) ve kromotripsis (bir kromozomun veya kromozomal bölgenin parçalanması ve yanlış bir şekilde yeniden bir araya getirilmesi) neden olabilir.

Bu tür yeniden düzenlemelerin çoğu işlevsel açıdan sorun yaratmayabilir, fakat ortaya çıkan bazı füzyon genleri onkojenik güce sahip olabilir.

Onkojenik gen füzyonları, kanser oluşumuna veya ilerlemesine neden olan gen füzyonlarıdır.

Onkojenik gen füzyonları, çok çeşitli kanserlerde görülür ve hatta bazı kanser tiplerinin tanımlayıcı bir özelliğidir. Örneğin, anormal, sürekli aktif bir tirozin kinaza yol açan BCR-ABL füzyonu neredeyse tüm kronik miyeloid lösemi (KML) vakalarında bulunur.  Yine, ETS ailesi özellikle ERG geninin füzyonları transkripsiyon faktörlerinin düzensiz ekspresyonunu içerir ve tüm prostat kanserlerinin yaklaşık %50'sinde meydana gelir; bu füzyonlarda TMPRSS2 en yaygın füzyon ortağıdır. NTRK genini etkileyen füzyonlar birçok tümör tipinde saptanmaktadır. Ewing sarkomunda EWS geni füzyonlarının varlığı tanı koydurucu değer taşır.

Onkojenik füzyon proteinlerinin kanser gelişimini başlattığı veya komşu hücrelerde anormal sinyallemeyi yönlendirerek metastaza katkıda bulunduğu bilinmektedir. Örneğin, Küçük çocuklarda en sık görülen yumuşak doku kanseri olan rabdomiyosarkomda, PAX3-FOXO1 onkojenik füzyonu, tümör mikro çevresini düzenleyerek metastatik hastalığı destekleyebilir.

Gen füzyon ürünleriyle yönlendirilen kanserler, hedefli tedavi mümkünse, tedaviye iyi yanıt verme eğilimindedir. Çünkü bu vakalarda füzyon proteini güçlü bir onkojenik sürücü görevi yapar; bu durumda kanser hücreleri kötü huylu fenotipin sürdürülmesi için füzyon proteinine tamamen bağımlıdır. Bu nedenle, onkojenik gen füzyonlarının tespit etmek, optimum tedaviyi seçmek için potansiyel olarak hedeflenebilir tedavi protokollerinin oluşturulması açısından çok önemlidir.

Füzyon barındıran kanserlerde tedaviye direnç

Onkojenik füzyonlar tarafından yönlendirilen tümörlerin sıklıkla kemoterapiye dirençli olduğu veya standart kemoterapilere karşı duyarlılığının azaldığı bildirilmektedir, bu da hedefli tedavilere olan ihtiyacı vurgulamaktadır. 

Onaylı tedavilerde onkojenik gen füzyonları

Onkojenik gen füzyonları hedefli tedavilerin odak noktasıdır. Kişiselleştirilmiş tıp için önemli bir adım ilk olarak 2001 yılında atılmıştır. İmatinib; BCR-ABL pozitif KML'de kullanım ilk onay alan ilk ilaçtır. Son yıllarda, geliştirilmiş tespit teknikleriyle, kişiselleştirilmiş füzyon hedefli terapötik yaklaşımların potansiyeli klinikte önemli fark yaratmış ve onkojenik gen füzyonuna sahip kanserli hastalar için onaylı tedavilerin sayısında artış görülmüştür.(Tablo 1).

Tablo 1: Kanser hastalarında gen füzyon proteinlerini hedef alan FDA onaylı ilaçlar

Onaylanmış tedavi olmayan gen füzyonları

Son gelişmelere rağmen, onaylı hedefli tedavi seçenekleri olmayan çok sayıda gen füzyonu kaynaklı kanserde bulunmaktadır. Bununla birlikte, onkojenik füzyonlu hastaları içeren bir dizi faz I/II, II ve III klinik çalışma da yürütülmektedir ve yakın gelecekte onaylı tedavilerde artış olacağı öngörülmektedir.

Onkojenik gen füzyonlarında kullanılan testler:

• Kromozom analizi: Kromozom analizinin çözünürlüğü sınırlıdır. 10mb’dan büyük değişiklikleri tespit edebilir.
• İmmünohistokimya(IHC): Yarı kantitatiftir. Genetik tanı yöntemlerine göre daha az maliyetlidir. Sık görülen füzyon genlerinin protein ürünlerini saptamak için kullanılabilir. Yeni mutasyonların tanımlanmasına olanak vermez.
• Floresan in situ hibridizasyon(FISH): Hızlı sonuç verme ve düşük maliyetli olması açısından avantajlıdır. Belirli problar gerektirir; bu nedenle, yalnızca sık görülen füzyonlar için uygundur. Bulguların doğru yorumlanması için tanısal uzmanlık gerekir. Ancak her zaman füzyondan sorumlu genin füzyon paterni belirlenemez.
• Real-time Polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR): Hızlı sonuç verme ve düşük maliyetli olması açısından avantajlıdır. FISH yönteminde olduğu gibi, spesifik kitler gerektirir ve bu nedenle yalnızca sık görülen füzyonlar için uygundur.
• Yeni Nesil Dizileme (Next-Generation Sequencing, NGS): Yüksek duyarlılığa sahip yöntemlerden biridir. PCR yöntemine göre daha kapsamlı ve hassastır. NGS kanser araştırmalarında önemli bir araçtır ve birden fazla yeniden düzenlenmenin aynı anda ve hassasiyetle hızlı bir şekilde tespit edilmesini sağlar. Tüm genom ve tüm ekzom dizilemesi gibi genom çapında yaklaşımlar, mevcut değişikliklerin genel tespitinde kullanılabilirken, hedefli dizileme yöntemleri ile de daha az sayıda gen analiz edebilir veya belirli değişiklikler tespit edilebilir. Yeni mutasyonların tanımlanması yanı sıra sık görülmeyen füzyonların saptanmasına da olanak verir.

Test ne zaman yaptırılmalı?

NGS testinin ne zaman yapılacağı, klinisyenlerin karşı karşıya kaldığı önemli bir sorudur. Ekonomik ve teknik hususlar, NGS'nin evrensel tanısal kullanımını sınırlamaktadır.

2020 yılında Avrupa Tıbbi Onkoloji Derneği (ESMO), NGS kullanımına ilişkin öneriler yayınlayan ilk bilimsel dernek oldu.  ESMO, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri(NSCLC), prostat kanseri, yumurtalık kanseri ve kolanjiyokarsinom gibi belirli kanserler için günlük klinik uygulamada çok genli NGS testinin rutin kullanımını önermektedir. Kılavuzlarda ayrıca, maliyetin küçük panellere kıyasla kabul edilebilir olması durumunda büyük çok genli panellerin kullanılabileceğine de dikkat çekilmektedir. Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı (NCCN) kılavuzları da artık NSCLC'nin NGS testini şiddetle önermekte ve moleküler profillemenin prostat kanseri, yumurtalık kanseri ve kolanjiyokarsinomda tedavi kararı vermede kullanılabileceğini belirtmektedir. Bu nedenle, önemli eğitimli kuruluşlar NGS testinin NSCLC, prostat kanseri, yumurtalık kanseri ve kolanjiyokarsinomlu hastalarda yapılması gerektiği konusunda hemfikirdir. Ayrıca tiroid kanseri,  pankreas kanseri ve pediatrik hastalarda glioma gibi diğer kanser tipleri içinde hedefli NGS füzyon testinden faydalanılabilir.

Özetle, onkojenik gen füzyonlarının tespiti, hedefli tedaviye duyarlılıkları ve çok çeşitli kanserlerde bulunmaları nedeniyle yeni ve önceden var olan tedaviler için çok önemlidir. Akciğer kanseri gibi bazı kanser tiplerinde nispeten yüksek gen füzyonu frekansları vardır ve kapsamlı genomik profilleme için önceliklendirilmelidir. Tedavi kılavuzları, NSCLC ve diğer kanser tiplerine (prostat kanseri, yumurtalık kanseri ve kolanjiyokarsinom) sahip hastalar için gen füzyon testinin önemini vurgulamaktadır.  NSCLC'li hastalarda füzyonlar edinilmiş tedavi direnci için önemli mekanizmalar olarak kabul edilir ve nükste tekrar test yapılması da önemlidir.

Kapsamlı genomik profilleme platformları ve stratejilerinin ve endikasyona özgü test panellerinin ve hekim farkındalığının artması ile hastaların füzyon testine erişiminin iyileştirilmesi gerekmektedir. Hekim eğitimi önemli olacaktır, böylece en uygun test yöntemi başlangıçta kullanılabilir ve yanlış negatifler ve tekrar test etme ihtiyacı gibi olasılıkları kaçınılabilir.

İlaç endüstrisi; yeni hedef moleküllerin tasarımı, geliştirilmesi ve değerlendirilmesine odaklanmış, bu sayede gen füzyonu kaynaklı yeni onaylı tedavilerde artış olmuştur. Devam eden denemelerin yelpazesi bu alanın önemini göstermektedir, ancak çeşitli tümör tiplerinde daha fazla prospektif veriye ve yeni tanımlanan füzyonların işlevsel karakterizasyonuna ihtiyaç vardır.

Kaynak:

 Stephen V. Liu, Misako Nagasaka, Judith Atz, Flavio Solca & Leonhard Müllauer,  Oncogenic gene fusions in cancer: from biology to therapy Signal Transduction and Targeted Therapy, Article number: 111 (2025)