Esansiyel Tremor
Uzm.Dr. Tahir İsmailoğlu
Esansiyel tremor (ET), ilerleyici, kronik, nörodejeneratif bir hastalıktır. Sıklıkla ellerde istemsiz titreme ile başlar, zamanla baş, ses telleri ve nadiren bacakları etkileyebilir. Dünyada en sık görülen hareket bozuklukları arasında gösterilen ET, genellikle ileri yaşlarda ortaya çıkar. Ancak, genç yaşta başlayan formları da mevcuttur.
Genel popülasyonda tüm yaşlarda ET prevalansının %1,33 olduğu gösterilmiştir. 65 yaş ve üzerinde hastalığın prevalansı ise %5.79‘dur. İlerleyen dekatlarda bu sıklık daha da artış gösterir. ABD'de yaklaşık 7 milyon kişiyi etkilediği tahmin edilmektedir ancak bu sayının daha yüksek olması, bazı kişiler titreme şikâyeti için tıbbi başvuru yapmadığından, muhtemeldir. Çalışmaların çoğunluğu erkek ve kadın arasında görülme sıklığı açısından bir farklılık olmadığını belirtmektedir.
Esansiyel Tremorun Risk Faktörleri Nelerdir?
ET’nin kesin nedeni hala bilinmemekle birlikte, patofizyolojisinde genetik faktörler, çevresel etkenler ve nörotransmitter bozukluklarının etkileşiminin önemli rol oynadığı düşünülmekte ve son yıllarda, bağırsak mikrobiyotası, çevresel toksinler ve nörotransmitter sistemlerindeki bozukluklar gibi yeni faktörlerin hastalığın gelişiminde rol oynayabileceği öne sürülmektedir.
Risk faktörlerine daha yakından bakıldığında, şu bulgular öne çıkmaktadır:
- Genetik Faktörler: ET’nin en önemli risk faktörlerinden biri genetik yatkınlıktır. Genetik faktörler, ET gelişiminde önemli bir rol oynar, etkilenen bireylerin ≥%50'sinde aile öyküsü vardır ve monozigotik ikizlerde dizigotik ikizlere göre daha yüksek birliktelik olduğu belirtilmektedir.
- Yaş ve Cinsiyet: Yaş, ET için en güçlü risk faktörüdür. Görülme sıklığı yaşla birlikte artar. Genellikle 40 yaş ve sonrasında ortaya çıkar, ancak genç yaşta da başlayabilir. Erkeklerde ve kadınlarda hastalık sıklığı benzerdir, ancak bazı çalışmalarda erkeklerde daha şiddetli semptomların görüldüğü bildirilmiştir.
- Çevresel Etkenler: Çevresel ortamda bulunan ve ET patogenezinde rol oynadığı düşünülen kimyasal bileşikler arasında organoklorlu pestisitler (OCP'ler) bulunur; bunlara uzun süre maruz kalmak 6-8 Hz frekansında aksiyon titremesine neden olabilir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, OCP'lerin serebellar kortekste bazı patolojik değişikliklere neden olabileceğini ve GABA-A (Gamma-aminobutirik asit) reseptör blokajı sonucunda GABA'nın hücre dışı seviyesini azaltabileceğini göstermektedir. Titremeye neden olabilecek diğer maddeler ağır metal olan kurşun ve civanın hem organik hem de inorganik bileşikleridir. Yüksek civa maruziyeti, sinir hücrelerinin fonksiyonlarını bozarak tremor semptomlarını tetikleyebilir. Ayrıca, uzun süreli stres ve bazı enfeksiyonların da hastalığın gelişiminde rol oynayabileceği öne sürülmektedir.
Bağırsak Mikrobiyotası ve Esansiyel Tremor İlişkisi
Bağırsak mikrobiyotasının insan fizyolojisi ve patolojisi üzerindeki etkisi, çoklu organ sistemlerinde giderek daha fazla araştırılmakta ve ilgi çekmektedir. Bu temelde “bağırsak-beyin aksının” rolü, nörolojik hastalıkların patogenezinde de yaygın olarak tartışılmaktadır. Mikrobiyota, bağırsakta bulunan bakteriler, virüsler ve diğer mikroorganizmaların tümünü ifade eder ve bu mikroorganizmaların sağlığımız üzerindeki etkisi, giderek daha fazla araştırılmaktadır. ET’li bireylerde yapılan bazı çalışmalar, bağırsak mikrobiyotasındaki dengesizliğin tremor semptomlarını tetikleyebileceğini göstermektedir. Mikrobiyota, nörotransmitter üretimini etkileyebilir ve inflamasyonu artırabilir; bu da tremor semptomlarını şiddetlendirebilir.
Hayvan modelleri ve çalışmasında bağırsak mikrobiyotasının, ET'nin gelişimine ve şiddetine olası katkısı incelemiştir. ET hastalarından alınan dışkı örnekleri nakledilen farelerin şiddetli titremeler gösterdiği, davranış testlerinde daha kötü motor performansı sergilediği ortaya konulmuştur. Olası nedenler arasında daha şiddetli bağırsak lezyonları, daha düşük bağırsak mikrobiyota çeşitliliği ve GABA ile ilişkili enzimlerin öngörülen zenginleşmesindeki değişkenlik yer almaktadır. Yine çalışmalar bağırsak mikrobiyotasının GABA ve GABA reseptörlerinin seviyelerini değiştirerek davranışsal performansı etkileyebileceğini kanıtlamıştır. Örneğin, Lactobacillus rhamnosus'un GABA ürettiği ve beyindeki GABA reseptörlerini düzenlediği ve farelerde depresyon ve anksiyete benzeri davranışları azaltabileceği kanıtlanmıştır. İnsan bağırsak mikrobiyotasında GABA sentezleyebilen bakteriler bulunmaktadır. Bu bulgular ET ile bağırsak mikrobiyotası arasında önemli bir bağlantı olduğunu ve gelecekte ET'nin yönetimi için potansiyel olarak yeni bir tanı ve tedavi hedefi sağladığını gösterebilir. Bu nedenle, bağırsak sağlığının iyileştirilmesi, ET tedavisinin bir parçası olarak gelecekte daha fazla araştırılabilir.
Yine olgu sunumlarında fekal mikrobiyata transplantasyonun; ET’li hastalarda nedeni tam olarak ortaya koyulamamakla birlikte yararlı bakterileri artırarak ve patojenik bakterileri azaltma yoluyla; inflamatuar faktörlerin üretimini inhibe edebilir, sıkı bağlantı proteinlerini onarabilir, geçirgenliği koruyabilir ve enteral inflamasyonun ve toksinlerin kan-beyin bariyerine girmesini önleyebileceği, sonunda da tremor üzerine olumlu etki yapabileceği gösterilmiştir.
Düzen laboratuvarlar Grubu olarak 2025 yılı içerisinde; bağırsak mikrobiyata testlerimizi geliştirerek, siz hastalarımızın kullanımına sunmayı ve yanınızda olmayı planlıyoruz.
Civa Yükü ve Esansiyel Tremor İlişkisi
Civa, sinir sistemi üzerinde zararlı etkiler yapabilen toksik bir madde olup, çevresel bir kirletici olarak da bilinir. Civa maruziyeti, çeşitli nörolojik hastalıkların gelişiminde potansiyel bir risk faktörü olarak öne çıkmaktadır. Bazı araştırmalar, yüksek civa düzeylerinin nörolojik bozuklukların riskini artırabileceğini ve bu durumun titreme semptomlarına yol açabileceğini öne sürmektedir. Özellikle deniz ürünleri tüketiminin civa maruziyeti ile ilişkilendirildiği göz önünde bulundurulduğunda, bu ilişkinin ne kadar belirgin olduğu düşünülebilir ve civa yükünün tremor üzerinde nasıl bir etkisi olduğu konusunda daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.
GABA Sistemi ve Esansiyel Tremor
Tremor oluşum mekanizmasıyla ilgili önde gelen 3 hipotez öne sürülmektedir. Bunlardan bir tanesi, GABAerjik hipotezdir ki biz buna değineceğiz şimdi,(Diğer ikisi nörodejeneratif hipotez; merkezi osilatör ağ hipotezidir).
GABA, beynin inhibe edici nörotransmitterlerinden biridir ve sinir hücrelerinin aşırı uyarılmasını engelleyerek dengeyi sağlar. ET patofizyolojisinde GABA sisteminin rolü, son zamanlarda yapılan araştırmalarla daha net bir şekilde anlaşılmaya başlanmıştır. Çalışmalarda, ET hastalarının beyin omurilik sıvısında, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında glutamat seviyesinde eş zamanlı bir artışla birlikte GABA seviyelerinde hafif bir düşüş gözlemlenmiştir. GABA’nın düşük düzeyleri, tremor gibi hareket bozukluklarına neden olabilecek aşırı nöronal aktivitenin artmasına yol açabilir. GABA reseptörleri ve bu sistemin düzenlenmesi, ET tedavisinde potansiyel bir hedef olarak öne çıkmaktadır. Bu alandaki araştırmalar, GABA agonistlerinin ve modülatörlerinin ET tedavisinde faydalı olabileceğini düşündürmektedir.
Esansiyel Tremor ve Parkinson Hastalığı Ayırıcı Tanısı:
ET ile Parkinson hastalığı sıklıkla karışabilen iki hastalıktır. Her ikisi de titreme ile başlar, ancak titremenin özellikleri farklıdır. Parkinson hastalığında, titreme genellikle dinlenme halinde daha belirgindir ve vücudun bir tarafında başlar. Ayrıca, Parkinson hastalığı ilerledikçe kas sertliği, yüz ifadesinin azalması, hareketlerde yavaşlama ve ayak sürüyerek yürüme gibi diğer motor semptomlar da ortaya çıkar. ET ise genellikle hareket halindeyken daha belirgindir ve simetrik bir şekilde, yani her iki elde de titreme görülebilir. Örneğin, ET olan hastalarda, bir bardak suya uzanmak gibi hareketler sırasında oluşan aksiyon tremoru vardır. Ayrıca, ET genellikle Parkinson'dan daha yavaş ilerler ve motor becerilerde belirgin bir bozulma genellikle görülmez. ET yaşam beklentisini etkilemese de, yemek yeme, içme ve yazma gibi temel görevleri zorlaştırabilir ve sosyal geri çekilmeye neden olabilir. Her iki hastalık arasındaki ayrım, doğru tanı koyabilmek için son derece önemlidir, çünkü tedavi yaklaşımları farklıdır.
Esansiyel Tremor Nasıl Teşhis Edilir?
ET, hastanın öyküsüne ve fizik muayenesine dayanarak teşhis edilir. Aksiyon tremoru şu şekilde değerlendirilebilir. Hastanın yerçekimine karşı bir pozisyonda durması, örneğin kollarını uzatması veya hastanın işaret parmağını burnuna ve genellikle muayene edenin parmağı veya eli olan bir hedefe yaklaşık bir kol boyu uzaklıkta ileri geri hareket ettirdiği parmak-burun testi ile kontrol edilir. Titreme, tipik olarak ET’si olan hastalar dinlenirken durur. Devam ederse, geriye doğru sayma gibi zihinsel bir işlev titremeyi bastırabilir.
Esansiyel Tremorun Tedavisi Nedir?
ET'nin patofizyolojisi hakkında artan bilgilere rağmen, tedavisi hala sadece semptomatiktir. İlginç olan, ET tedavisinde şu anda kullanılan tüm ilaçlar başlangıçta tamamen farklı hastalıklar için geliştirilmiş ve onaylanmıştır ve anti-tremor etkileri tesadüfen keşfedilmiştir. ET'li hastaların tedavisinde kullanılan ajanlar birinci, ikinci ve üçüncü basamak ilaçlar olarak sınıflandırılır.
Tedavi, semptomların şiddetine, hastanın yaşına ve genel sağlık durumuna bağlı olarak özelleştirilir. Günümüzde kullanılan başlıca tedavi yöntemleri şunlardır:
- Farmakolojik Tedavi:
- Beta Blokerler (Propranolol): Esansiyel tremorun tedavisinde en yaygın kullanılan ilaçlardan biridir. Beta blokerler, titremenin şiddetini azaltmada etkili olabilir. Propranolol, başlıca kullanılan ajan olup, çoğu hasta için iyi tolere edilir.
- Antikonvülsanlar (Primidon): Bu ilaç, tremor tedavisinde yaygın olarak kullanılır ve etki mekanizması henüz tam olarak bilinmemekle birlikte, sinir hücrelerinin aşırı uyarılmasını engelleme potansiyeline sahiptir.
- Gabapentin: Ayrıca bazı hastalarda, GABA sistemi üzerinde etkili olduğu düşünülen bu ilaç, tremor semptomlarını hafifletmek için kullanılabilir.
Birinci basamak tedaviler arasında propranolol (seçici olmayan bir beta-adrenerjik antagonist) ve primidon (bir antiepileptik ilaç, barbitürik asit türevi) bulunur. Her iki ilacın da titremeleri %50-70 oranında azalttığı belirtilmektedir.
İkinci basamak ilaçlardan en etkili olduğu düşünülen Topiramat adlı ilaç titremeyi %30 civarı bir oranda azaltabilir ancak konsantre olma zorluğu, ciltte "iğne batması" hissi ve mide bulantısı gibi yan etkileri vardır. Gabapentin de ikinci basamak ilaç grubundandır. Botulinum toksin tip A enjeksiyonu, özellikle ses ve çeneyi etkileyen ET’nin tedavisinde fayda gösterebilir. Enjeksiyonun etki süresinin 3-4 ay arasında olduğu söylenir.
- Cerrahi Tedavi: İlaç tedavisi hastaların %30’undan fazlasında etkisiz olabilir. Bu durumda sadece ilaçlara cevap vermeyen ileri evre hastalarda uygulanır. En etkili ET tedavisidir.
- Derin Beyin Uyarısı (DBS): DBS, beynin tremorla ilişkili bölgelerine elektriksel uyarı göndererek tremoru azaltmaya çalışır. Bu yöntem, ileri düzeyde etkili olup, genellikle ilaçlara yanıt vermeyen hastalarda tercih edilir.
- Talamotomi: Başka bir prosedür olan talamotomi, titremeden sorumlu talamus bölgesini hedeflemek için radyofrekans veya ultrason kullanır.
- Fiziksel Terapi ve Rehabilitasyon: ET’nin tedavisinde fiziksel terapi ve iş terapisi de önemli bir yer tutar. Bu terapiler, hastaların günlük yaşam aktivitelerinde daha bağımsız olmalarına yardımcı olabilir.
- Yeni Araştırmalar ve Tedavi Seçenekleri: Son yıllarda yapılan çalışmalar, esansiyel tremor tedavisinde yeni yaklaşımların ortaya çıkmasını sağlamıştır. Özellikle GABA sistemi üzerine yapılan araştırmalar, GABA agonistlerinin tremor semptomlarını azaltabileceğini düşündürmektedir.
ET hastaları belirtilerini kabul edilebilir düzeyde tutmaları adına, uyku süresi ve dinlenmeye dikkat etmelidir, yorgunluk ve stres tremoru artırabilir. Yine alkol ve kafein tüketimi bu hasta grubunda önerilmez. Bazı ilaçlar yan etki olarak tremora neden olabilir ve kesilmesi gerekebilir.
Sonuç
Esansiyel tremor, patofizyolojisi karmaşık bir nörolojik hastalık olup, tedavisinde genetik veya nörolojik faktörlerle birlikte, bağırsak mikrobiyotası, çevresel etkenler ve nörotransmitter sistemlerinin etkisinin de göz önünde tutulması gereken bir durumdur. Parkinson hastalığı ile benzerlikleri olsa da, ayrım yapmak ve doğru tedavi stratejilerini belirlemek oldukça önemlidir. Civa yükü ve GABA sistemi gibi yeni araştırma alanları, esansiyel tremorun tedavi sürecinde önemli roller oynayabilir. Şu anda ve gelecekte, bu faktörlerin etkilerini daha derinlemesine incelemek, hastaların yaşam kalitesini artıracak yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine katkı sağlayabilir.
Kaynaklar:
https://tremorjournal.org/articles/10.5334/tohm.632
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8698799/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10705759/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7586793/
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.3c07047
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2828339
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1353802015003971