KANSER, İçimizdeki Kaos

Eski Yunanca "karkinos" sözcüğünden köken alan ve arkaik Latince'de yengeç isimlendirmesi olan "carcr-os" sözcüğünden Hint-Avrupa dillerine kanser olarak çevrilen sözcük, günümüzde tıp çalışmalarının en çok uğraş verdiği alanı ifade ediyor. Yüzyıllardır aramızdaki varlığını sürdüren kanserle ilgili tanımlara ilk olarak Mısır papirüsleri (Ebers, M.Ö. 15. yüzyıl), Babil çivi yazısı tabletleri ve eski Hint yazmalarında rastlanılmaktadır.

Kötü huylu tümörleri tanımlamak için karkinos terimini İlk olarak Hipokrat'ın (M.Ö. 460-377) kullandığı bilinir. Galen (M.S. 2. yüzyıl) ise yengece benzettiği bu oluşumlara aynı anlamı taşıyan "kanser" adını vermiştir. Kanser tedavisi de yüzyıllardır tıbbın uğraş alanı içinde olmuştur. Tedavide metalik tuzlar, hayvansal ve bitkisel ilaçların kullanıldığı bilinmektedir. Kanserden korunmak için diyet önerilmesi 18. yüzyıla kadar güncelliğini korumuş ve günümüzde tekrar popüler hale gelmiştir. Türk tıp tarihinde "seretan" olarak adlandırılan hastalığın tedavisi için kitlenin (tümörün) çevresinin dağlanarak kesilmesi önerilir (Cerrahiye-i İlhaniye, 1465).

Yüzyıllar boyunca yapılan çalışmalar, yürütülen araştırmalar ve feda edilen hastalar günümüz tıbbına hedefe yönelik tedavi protokollerini kazandırmış, hastalığa neden olan biyolojik değişiklik hedeflenerek hastalıklı hücrelerin öldürüldüğü bir tedavi modeli olmuştur.
Hedeflenen değişiklik hangi biyolojik molekülde gelişiyor diye baktığımızda her zaman karşımızda DNA'mızı, genlerimizi buluyoruz. Buradan da kalıtsal olsun veya olmasın her kanserin genetik bir hastalık olduğu sonucuna ulaşıyoruz.

Kanser tek bir hücrenin doğanın/evrimin onun için uygun gördüğü protokollere isyan ederek otonom davranış geliştirmesi ile başlar. Kontrolden çıkar, bölünmemesi gereken zamanda ve bölünmemesi gereken yerde çoğalmaya başlar. Yani, kontrolden çıkmış tek bir hücrenin başlattığı ve onun soyundan gelen hücrelerin oluşturduğu bir kitledir kanser. Buradaki temel sorun oluşturduğu kitlenin kontrolünün mümkün olmamasıdır. Bu alanda biyolojik bir kargaşa başlar.
Bu kaosun başlangıcı için gerekli olan davranış değişikliğine her zaman o tek hücrenin bir genindeki değişim (mutasyon) neden olur. Kanseri başlatan bu ilk değişim "driver" gen mutasyonu (DGm) olarak adlandırılır. İlk DGm yalnızca o hücrenin bölünmesini sağlar. Bu çoğalma çok hızlı değildir. Yavaş yavaş aynı mutasyonu taşıyan bir hücre topluluğu oluşur. Bu evre atılım (breakthrough) evresi olarak adlandırılabilir. Eğer bu kanser öncesi hücre topluluğunda ikinci bir DGm oluşursa hücrelerin çoğalma hızı artar ve kitle hızla büyür. Bu aşamada kitle, genişleme (expansion) evresindedir. Üçüncü bir DGm oluşması ile artık kitle çevre dokuların alanını istila etme (invasion) aşamasına gelir. Tabii ki tüm bu aşamalarda organizmanın bu tek hücreden gelişen kitleye karşı savunma sistemleri de vardır. Bu sayede bir kısmı erken aşamalarda fark edilmeden gerileyebilmektedir.

Kanser gelişimindeki bu aşamaları ve her aşamaya hükmeden genetik değişiklikleri bilmek, bunların hastalıkla ilişkisini aydınlatmak, insanlığın kanser ile mücadelesinde büyük önem taşımaktadır. Günümüzde, aynı gendeki aynı "driver" mutasyonların farklı dokulardan gelişen kanserlerde farklı evrelerde etkili olduğunu anlayabiliyoruz. Örneğin pankreasın kötü huylu bir tümörü olan duktal adenokanser için atılım evresinde etkili olan KRAS mutasyonunun, kolon kanserinde (APC geni mutasyonu ile atılım yapar) genişleme evresini başlattığı biliniyor. Dolayısı ile pankreastaki bir kitlede KRAS mutasyonunun saptanması kanser gelişimi yönünde bir ipucu olarak alınırken, kolonda APC mutasyonu olmayan bir polipte KRAS mutasyonunun saptanması aynı yönde yorumlanamaz.

Onkogenlerin ve tümör baskılayıcı genlerin mutasyonları hücre bölünmesini farklı şekilde etkiler

Bu örnekler tedavi planlama aşaması için de verilebilir. Örneğin cildin kötü huylu tümörlerinden olan melanomda BRAF geni mutasyonunun saptanması tedavide kullanılacak ilacı belirler ve hastalığın bu tedaviye yanıtı iyidir. Ancak, aynı BRAF mutasyonu saptanan kolorektal kanserler, aynı ilaca iyi cevap vermez.
Böyle kaç gen sayabiliriz? Toplam gen sayımızın 20.000 civarında olduğunu biliyoruz. Yapılan çalışmalar bunlardan ancak 200 kadarının kanser gelişiminde etkili olduğunu göstermektedir. Bu genlerin ürettirdiği proteinler hücrenin çoğalması, birbirinden farklılaşması aşamalarında görev yaparlar. Bu proteinler genellikle birbirleri ile ilişkide olup, birbirlerinin görevlerini tamamlarlar. Bu proteinlerin hücre içinde bir iş görme akışı vardır ve bunlar hücre çoğalma ve farklılaşma yolakları olarak bilinirler. Kanser gelişiminde etkili olan diğer bir grup gen ise DNA'mızda oluşan hasarların düzeltilmesini sağlayan DNA onarım proteinlerini kodlarlar. Tüm bu yolakların düzgün çalışması ile hücrenin zamanında, yerli yerinde ve hasarsız olarak çoğalması sağlanmaktadır. Bazılarının işlevinin kontrolsüz olarak artması hücrenin yaşam döngüsünü bozarken, bazılarının işlevini kaybetmesi hücre döngüsünü kaosa iter.

Hücre bölünmesini kontrol eden, diğer bir deyişle kanserde kontrolden çıkan hücre içi yolaklar

Tüm bu sistemlerin ve ilişkilerinin açıklığa kavuşması bize kanseri anlamada ve bunun sonucu olarak onu yenmekte yol gösterici olmaktadır. Elimizde klinik uygulamada da kullanılan önemli bilgiler var, yenileri de yolda……

Şekil 2. Kanser gelişiminin evreleri ve etkili genler (NEJM, 373(20):1895-8, 2015)