Kanser ile Mücadelede Genetik
Eski Yunanca “karkinos” sözcüğünden köken alan ve arkaik Latince’de yengeç isimlendirmesi olan “carcr-os” sözcüğünden Hint-Avrupa dillerine kanser olarak evrilen sözcük, tıp çalışmalarının en çok uğraş verdiği alanı ifade ediyor günümüzde.
Yüzyıllardır aramızdaki varlığını sürdüren kanserle ilgili tanımlara ilk olarak Mısır papirüsleri (Ebers, M.Ö. 15. yüzyıl), Babil çivi yazısı tabletleri ve eski Hint yazmalarında rastlanılmaktadır. Kötü huylu tümörleri tanımlamak için karkinos terimini İlk olarak Hipokrat’ın (M.Ö. 460-377) kullandığı bilinir. Galen (M.S. 2. yüzyıl) ise yengece benzettiği bu oluşumlara aynı anlamı taşıyan “kanser” adını vermiştir. Kanser tedavisi de yüzyıllardır tıbbın uğraş alanı içinde olmuştur. Tedavi tarihçesinde metalik tuzlar, hayvansal ve bitkisel ilaçların kullanıldığı bilinmektedir. Kanserden korunmak için diyet önerilmesi 18. yüzyıla kadar güncelliğini korumuştur ve günümüzde tekrar popüler hale gelmiştir. Türk tıp tarihinde “seretan” olarak adlandırılan hastalığın tedavisi için kitlenin çevresinin dağlanarak kesilmesi önerilir (Cerrahiye-i İlhaniye, 1465).
Yüzyıllarca yapılan çalışmalar, yürütülen araştırmalar ve feda edilen hastalar günümüz tıbbına; hedefe yönelik tedavi protokollerini kazandırmıştır. Yani, hastalığa neden olan biyolojik değişikliğin hedeflenerek hastalıklı hücrelerin öldürüldüğü tedavi modelini.
“Peki, hedeflenen değişiklik hangi biyolojik molekülde gelişiyor?” diye baktığımızda her zaman karşımızda DNA’mızı, genlerimizi buluyoruz. Ve buradan da kalıtsal olsun veya olmasın her kanserin genetik bir hastalık olduğu sonucuna ulaşıyoruz.
Kanser tek bir hücrenin doğanın/evrimin onun için uygun gördüğü protokollere isyan ederek otonom davranış geliştirmesi ile başlar. O tek hücre kontrolden çıkar, bölünmemesi gereken zamanda bölünmemesi gereken yerde çoğalmaya başlar. Yani kanser aslında kontrolden çıkmış tek bir hücrenin başlattığı ve onun soyundan gelen hücrelerin oluşturduğu bir süreçtir.
Buradaki temel sorun oluşan sürecin kontrolünün mümkün olmamasıdır. Bu alanda biyolojik bir kargaşa başlar.
Bu kaosun başlangıcı için gerekli olan davranış değişikliğine her zaman o tek hücrenin bir genindeki değişim (mutasyon) neden olur. Kanseri başlatan bu ilk değişim “driver” gen mutasyonu (DGm) olarak adlandırılır ve genelde hücrenin proliferasyon ve yaşamı için kritik önemi olan sinyal ileti protienlerinin genlerinde görülür. Bu çoğalma çok hızlı değildir. Yavaş yavaş aynı mutasyonu taşıyan bir hücre topluluğu oluşur. Bu evre atılım (breakthrough) evresi olarak adlandırılabilir. Eğer bu kanser öncesi hücre topluluğunda ikinci bir DGm oluşursa hücrelerin çoğalma hızı artar ve kitle hızla büyür. Bu aşamada kitle, genişleme (expansion) evresindedir. Üçüncü bir DGm oluşması ile artık kitle çevre dokuların alanını istila etme (invasion) aşamasına gelir. Tabii ki tüm bu aşamalarda organizmanın bu tek hücreden gelişen kitleye karşı savunma sistemleri de vardır. Bu sayede bir kısmı erken aşamalarda iken, henüz fark edilmeden gerileyebilmektedir.
Kanser gelişiminin altında yatan mekanizmalar karmaşıktır ve kanser bir genetik hastalık olarak algılanmaktadır. “Genetik hastalık” terimi, söz konusu hastalığın kalıtsallığını değil ve fakat hastalığın genetik materyal değişiminden ortaya çıktığını ifade etmektedir.
DNA’daki yapısal değişikliklerin yanısıra epigenetik değişimlerin de (DNA metilasyonu, histon proteinlerin modifikasyonları gibi) kanserin başlatılması ve ilerlemesinde rol oynadığı gösterilmiştir. Klasik genetik değişiklikler, tümör süpresör genlerde veya onkogenlerdeki dizilim değişimleri sonucu kusurlu protein fonksiyonları veya yanlış gen ifadesine yol açar. Epigenetik olaylar ise DNA diziliminde herhangi bir değişiklik olmaksızın gen ifadesini etkileyebilir. Kanserin başlangıcı ve ilerlemesi, genetik değişikliklerle birlikte epigenetik değişiklikler aracılığıyla sağlanır. Genomun epigenetik peyzajında meydana gelen değişiklikler kanser tipine göre değişir ve o kanserin imzasını taşır.
'Epigenetik' terimi ilk olarak 1939 yılında Waddington tarafından, genler ve fenotip arasındaki nedensel etkileşimleri tanımlamak için kullanılmıştır. Bu nedensel etkileşimler, kromatin yapısındaki değişiklikleri ve bunların gen fonksiyonu üzerindeki etkilerini kapsamaktadır. DNA metilasyonunun şu anda temel epigenetik mekanizmalardan biri olduğu kabul edilmektedir. Epigenetik işaretlerin düzgün bir şekilde muhafaza edilememesi kanser gibi hastalık durumlarına yol açan çeşitli sinyal yollarının uygun olmayan bir şekilde aktivasyonuna veya inhibisyonuna neden olabilir. Buna göre, DNA metilasyonu erken kanser saptamasının bir biyolojik işaretidir.
Kanser hücrelerinde DNA metilasyon değişikliklerinin temelini oluşturan mekanizmaların aydınlatılması, umut verici tespit yöntemlerinin yardımıyla bir dizi kansere özel metilasyon işaretleyicisinin belirlenmesine yardımcı olabilir; sonuç olarak klinik uygulamaların optimizasyonu sağlanır. DNA metilasyonunun insanda kanser gelişiminde rol oynadığının fark edilmesi, yeni teşhis edici, önleyici ve terapötik stratejilerin geliştirilmesini teşvik etmektedir.
Aberan epigenetik modifikasyonlar gastrointestinal kanserler oluşumunda temel bir rol oynamaktadır. Epigenetikteki ilerlemeler karsinogenezin daha iyi anlaşılmasını sağlar ve insan kanserlerinin tanı ve prognoz tahmini için biyolojik belirteçlerin keşfi hakkında yeni bilgiler sağlar. Gastrointestinal kanserler, mide kanseri ve kolorektal kanser dâhil olmak üzere insan malignitelerinin büyük bir bölümünü oluşturmaktadır. Her iki kanser türü de agresif olup dünyada kansere bağlı ölüm oranının yüksek olduğu hastalık gruplarıdır. Gastrointestinal kanserlerin patogenezi üzerine çok sayıda çalışma yapılmıştır. Uzun süren kronik inflamasyon öyküsü olan mide kanseri ve kolorektal kanser olgularında, normal hücrelerin kanser hücrelerine dönüşmesi hem genetik hem de epigenetik değişikliklerin birikimiyle oluşur.
Kanser gelişimindeki bu aşamaları ve her aşamaya hükmeden genetik değişiklikleri bilmek, bunların hastalıkla ilişkisini aydınlatmak, insanlığın kanser ile mücadelesinde büyük önem taşımaktadır. Bu gelişmeler tedavide, hangi aşamada hangi gendeki değişikliğin hedefleneceğinin açıklığa kavuşturulmasını sağlamaktadır.
Genel bir isim olarak kullanılmasına rağmen kanser aslında dokudan dokuya ve kişiden kişiye moleküler düzeyde farklılıklar gösteren bir olgudur. Hatta aynı kişinin aynı dokusundan elde edilen tümör örneklerinde bile farklı özelliklerde kanser hücrelerine rastlamak mümkün olmaktadır. Durum böyle olunca örneğin her akciğer kanserine aynı ilaç yaklaşımını uygulamak yerine moleküler bir yaklaşımla genetik testlerle tümöre neden olan sebeplerin veya tümör gelişimi sırasında oluşan genetik değişikliklerin saptanması, bu hedeflere uygun tedavinin yapılmasına olanak sağlamaktadır. Bu durumda öncelikle hastaya doğru ilacın verilmesi mümkün olmakta ve bu şekilde hastanın hayatta kalım süresi arttırılmakta ve/veya en azından ilaç yan etkileri azaltılarak hastanın tedavi sürecindeki yaşam kalitesi arttırılmaktadır.
Günümüzde, aynı gendeki aynı “driver” mutasyonların farklı dokulardan gelişen kanserlerde farklı evrelerde etkili olduğunu anlayabiliyoruz. Örneğin pankreasın kötü huylu bir tümörü olan duktal adenokanser için başlangıç evresinde etkili olan KRAS mutasyonunun, kolon kanserinde genişleme evresini başlattığı biliniyor. Dolayısı ile pankreastaki bir kitlede KRAS mutasyonunun saptanması kanser gelişimi yönünde bir ipucu olarak alınırken, kolonda APC mutasyonu olmayan bir polipte KRAS mutasyonunun saptanması aynı yönde yorumlanamaz.
Bir bütün olarak baktığımız zaman genetik testler bireyselleştirilmiş kanser tedavisi için iki aşamada önemli olmaktadır. İlk aşama kanser hücresinin tanısının tanımlanmasını kapsamaktadır. Bu aşamada zaman zaman kanser tanısı koyulabilir. Zaman zaman ise kanser tanısı almış hastada, o hastanın kanser hücresine özgü değişiklikler saptanabilir. Bu durumda tedavi esnasında doğru ilacın verilmesi sağlanmaktadır. İkinci aşama ise yukarıda örneklediğimiz tedavi esnasında doğru ilacın verilmesini sağlayan ama aynı zamanda tedavi başlangıcında veya tedavi sürecinde oluşabilecek ilaç dirençlerinin de takip edildiği aşamadır.
Bu tür yaklaşımların yanı sıra, sağlıklı bireylerin kansere yakalanma riskinin öngörülebilmesi için de genetik değişikliklerin saptanması son derece değerlidir. Bazı ailelerde toplumun kalanından daha yüksek oranda kanserli birey olduğu bilinmektedir. Bu grup kanserler için “kalıtsal” terimi kullanılmaktadır. Kromozomlardaki yapısal değişimler, hücrenin DNA onarım mekanizmasındaki defektler ve hücrelerimizdeki DNA’da meydana gelen metilasyon değişiklikleri kolorektal kanserin ortaya çıkmasında rol oynayan en önemli moleküler mekanizmalardır. Hücre içerisinde normal şartlar altında her zaman DNA hataları olmakta ve bu hatalar hücrenin DNA onarım mekanizmaları tarafından onarılmaktadır. MLH1, MLH3, MSH2, MSH6, PMS1 ve PMS2 olarak isimlendirilen genler bu onarım mekanizmasında yer alırlar. İşte bu genlerde meydana gelebilecek mutasyonlar genlerin işlevlerini bozacakları için hücrenin DNA onarım mekanizması da zarar görür ve eskisi kadar iyi çalışamaz. Bu durum tümör gelişimini kolaylaştırarak ailesel kanserlerin gelişiminde rol oynayabilir.
Benzer şekilde oluşan tümörleri baskılayan ve hücre döngüsünde hücre çoğalmasını kontrol eden proteinleri kodlayan genlerde oluşan defektler de tümör gelişimine neden olabilmektedir. EGFR, KRAS, PIK3CA, BRAF ve BRAF, kolorektal kanser olgularında rol oynayan bu tarz genlere örnek olarak verilebilir. Farklı çalışmalarda bu genlerin oynadıkları rol ve görülme sıklıkları ortaya konulmuştur. Kolorektal kanser olgularında rol oynayan EGFR geni varlığında, Cetuximab ve Panitumumab isimli kanser ilaçlarının kullanımı; hedefe yönelik kanser tedavisinin örneğidir.
Görüldüğü üzere hem kanser tanısı ve hem de tedavi sürecinde genetik tanı tedavinin kişiye özgün olmasını sağlayabilmekte ve bu şekilde başarı şansını oldukça arttırmaktadır. Benzer şekilde akciğer kanseri olgularında rol oynayan ALK, EGFR, HER2, BRAF, MET, ROS1 ve KRAS gen mutasyonları için de onun üzerinde kimyasal ajan tanımlanmıştır. Akciğer tümöründen biyopsi ile alınan örneğin incelenmesi ve hangi gende mutasyon olduğunun belirlenmesi ile kişiye özgün tedavinin uygulanması sağlanabilmektedir.
Böyle kaç gen sayabiliriz? Toplam gen sayımızın 20.000 civarında olduğunu biliyoruz. Yapılan çalışmalar bunlardan ancak 200 kadarının kanser gelişiminde etkili olduğunu göstermektedir. Bu genlerin ürettirdiği proteinler hücrenin çoğalması, birbirinden farklılaşması aşamalarında görev yaparlar. Bu proteinler genellikle birbirleri ile ilişkide olup, birbirlerinin görevlerini tamamlarlar. Bu proteinlerin hücre içinde bir iş görme akışı vardır ve bunlar hücre çoğalma ve farklılaşma yolakları olarak bilinirler. Kanser gelişiminde etkili olan diğer bir grup gen ise DNA’mızda oluşan hasarların düzeltilmesini sağlayan DNA onarım proteinlerini kodlarlar. Tüm bu yolakların düzgün çalışması ile hücrenin zamanında, yerli yerinde ve hasarsız olarak çoğalması sağlanmaktadır. Bazılarının işlevinin kontrolsüz olarak artması hücrenin yaşam döngüsünü bozarken, bazılarının işlevini kaybetmesi hücre döngüsünü kaosa iter.
Tüm bu sistemlerin ve ilişkilerinin açıklığa kavuşması bize kanseri anlamada ve bunun sonucu olarak onu yenmekte yol gösterici olmaktadır. Elimizde klinik uygulamada da kullanılan önemli bilgiler var, yenileri de yolda. Bütün bunlar kanserle mücadelede insanlık olarak her geçen gün elimizi güçlendiriyor.