Parasetamol

Dr. Ayşe Ergüven, Ph.D. Biol.

Dünyanın en prestijli ödüllerinden Nobel Bilim Ödülünü, bilim ve bilimsel araştırmanın değerini bilerek seçilmiş araştırmalara veren ilaçların yaratıcısı ve üreticisi olan bir ülkeden, ağrı kesici olarak yaygın kullanılan bir ilacın kullanımını, otizm gibi çok geniş spektrumlu bir duruma sebep olduğunu söyleyerek, aniden yasaklanmasını istemek bana çok tuhaf geldiği için bu yazıyı yazdım. Bilinen gerçek, akut ve kronik ağrı bir hastanın en çok sıkıntı çektiği ve tedavi sürecinde hastayı da doktoru da en fazla oyalayan klinik bir durumdur. Son 50 yılda da akut ve kronik ağrıyı dindirmek için düzinelerce ilaç onaylanmış olmasına rağmen parasetamol hala en yaygın kullanılan ağrı kesicilerden biridir. 

Cole Porter'ın 1929 tarihli ünlü şarkısını hatırlayalım “Acı (ağrı) nedir? Ağrı denen bu tuhaf şey, kim onun gizemini çözebilir?”  Aslında aşk için söylenen bu şarkı şarkıcının geçirdiği ağır kaza nedeni ile çektiği ağrıyı anlatmak için zaman zaman “love” yerine “pain” kelimesini kullandığı söylenir. Ağrı, aşk gibi, her şeyi tüketir. Ağrı çektiğinizde, başka hiçbir şeyin önemi kalmaz ve bu konuda yapabileceğiniz hiçbir şey yoktur. Ancak aşkın aksine, ağrının gizemini çözmeye başlıyoruz. Son on yılda, ağrı hissini belirleyen genleri, molekülleri, hücreleri ve nörolojik devreleri ortaya çıkarmada kaydedilen önemli ilerlemeler, bu alanda önde gelen bazı uzmanların ağrıyı yönetmek için uğraşları bu alanda yeni fırsatlar sunuyor.,

Thalidomide olayı

Araştırmacılar, ağrı için yeni ilaçlar bulmak için uğraşıyorlar ancak etkili ve güvenli ilaçlar geliştirmek pek de öyle kolay değil. Çoğu zaman hiç beklenmedik etkiler ilaç üretimini aniden durdurabiliyor. Buna iyi bir örnek 1950’lerde kullanılan Thalidomide. 1957’de Batı Almanya’da piyasaya “Contergan” adıyla sürülen bu uyku verici, sakinleştirici ve özellikle hamilelikte bulantı ve kusmaya karşı güvenli olduğu iddia edilen ilaç o devirde reçetesiz satılıyordu. İlacın gebelikte kullanımının güvenli olduğu düşünülüyordu, fakat kısa sürede binlerce bebekte ağır doğumsal anomaliler (özellikle kolların ve bacakların gelişmemesi – fokomeli) görülmeye başlandı. Tahmini 10.000’den fazla bebek etkilendi, büyük kısmı hayatını kaybetti. İlacın üretimine 1957 yılında başlanmıştı, bu etkilerin görülmesi ve ilaç ile doğrudan ilişkilendirilmesi sadece dört yıl sürdü. 1961’de Avustralyalı hekim Dr. William McBride ve Alman hekim Widukind Lenz, thalidomide’in doğum defektleriyle ilişkisini ortaya koydu.

İlaç hızla piyasadan çekildi, bu olay üzerine tüm dünyada ilaç ruhsatlandırma sistemleri kökten değişti. Bu süreçte aşağı yukarı aynı zamanda ağrı kesici olarak paracetamol da piyasada idi. Dolayısı ile thaliomide arkasından oluşturulan ilaç güvenliği uygulamalarından hepsi piyasaya sürülmeden önce Paracetamol’e de uygulandı. Çünkü thalidomide olayı, modern ilaç güvenliğinin etkinliği/yetersizliğine karşı en büyük derslerinden biri oldu. “Zararsız görünümlü” bir ilacın, yeterli test yapılmadan yaygın kullanımının nasıl bir insanlık trajedisine yol açabileceğini gösterdi. 

Parasetamol 

Massachusetts, Boston'daki Harvard Tıp Fakültesi'nde nörobiyolog olan Clifford Woolf’da ilaçların kabul görmeleri için geçen araştırma ve deneme uygulamaları üzerinde duruyor. Özellikle de onaylanma süreçlerindeki uyulması zorunlu kurallar nedeni ile ilaç geliştirme konusunda yıllardır çok az ilerleme kaydedildiğini söylüyor.

Bunun bir diğer nedeni de onaylanma sürecinde bazı deneklerin gösterdiği güçlü plasebo tepkisi; bu da ilaçların yararını belirlemeyi zorlaştırıyor. Ağrı kesici ilaçlarda bir başka neden ise, araştırmacıların klinik öncesi çalışmalarda ağrıyı nasıl tespit edip ölçecekleri konusunda zorluk yaşamaları. Woolf, “Ağrı öznel bir deneyimdir” diyor. 

Dallas Texas Üniversitesi'nden nörobilim uzmanı Ted Price, bilim insanlarının ağrının nörobiyolojik mekanizmalarını ve bunları nasıl engelleyebileceklerini anlamada hâlâ eksiklikler olduğunu söylüyor. Ona göre, bunun için bir yol da parasetamol veya morfin gibi opioidlerin akut ağrıyı nasıl engellediğini araştırmaktır. “Opioidlerin sorunlu etkileri olmadan bu sistemleri kullanabilmek harika olurdu.” diye de ekliyor. 

Parasetamol etkisini aktif bir metabolit olan p-aminofenol ile göstermektedir. p-Aminofenol, yağ asidi amid hidrolaz tarafından araşidonik asit ile bağlanarak AM404'ü oluşturur. AM404’te, kannabinoid reseptörleri aracılığıyla analjezik etkisini gösterir.

Bugün, parasetamol çeşitli adlar altında, örneğin Tylenol olarak hamile kadınlarda ateş ve ağrıyı tedavi etmek için yaygın olarak kullanılıyor. Hatta küçük çocuklarda da ateş düşürücü ve ağrı kesici olarak kullanılan değişik formları var. Ancak bunun çocuklarda dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu ve otizm spektrum bozukluğuna neden olabileceğine dair endişeler de var güncel haberlerde. Aslında bu endişeler 1973 yılında başlıyor. Konu hiperaktivite değil o günlerde, ilacın karaciğer metabolizması üzerindeki etkileri. O zamanki endişeler ilacın kullanım şekli ve dozu iyileştirilerek takip ediliyor, düzenlenmeye çalışılıyor. 

Hiperaktivite ve parasetamol

Ancak son zamanlarda giderek artan sayıda epidemiyolojik çalışma, rahim içinde parasetamole maruz kalmanın hiperaktivite bozukluklarının göreceli riskini yaklaşık %25 artırdığını gösterdiği iddia ediliyor. Analiz edilen veriler, doz-etki ilişkisine işaret etmekte ancak ölçül(e)memiş faktörleri, özellikle parasetamol kullanımı endikasyon ve genetik aktarımı tam olarak açıklayamıyor. Bu konuyu ele alan çok az sayıda deneysel araştırma var. Örneğin, parasetamol verilen hamile sıçanların yavrularında davranış değişikliği gözlemlenmiş. Yeni doğan farelere yaşamlarının 10. gününde veya öncesinde verilen parasetamol, yetişkinlikte yeni ortamlara tepki olarak lokomotor aktivitede değişikliklere yol açmış ve hatta yetişkin hayvanlarda kullanılan parasetamolün analjezik etkisini de azaltmıştır. Ama bu etkilerin moleküler mekanizmaları bilinmemektedir, dolayısı doğrudan bir ilişki kurulamamaktadır. 

Parasetamolün de her ilaç gibi çeşitli farmakolojik etkileri vardır doğal olarak. Örneğin, prostaglandin H2 sentazın peroksidaz kısmında inhibisyon yoluyla prostaglandin oluşumunu azaltırken, metaboliti N-araşidonoil-fenolamin, geçici vanilloid-alt tip 1 reseptörlerini aktive eder ve kannabinoid reseptör sinyalini engeller, analzejik etki için kannabinoid düzeyi yükselir. Bunlar bilinenler tabii ki.

Aşırı dozda alımından sonra ise karaciğer hasarında önemli rol oynayan metabolit N-asetil-p-benzo-kinon-imin, karaciğer toksisitesi eşiğinin altındaki dozlarda bile beyinde oksidatif stres yaratır ve glutatyonu tüketir. Dolayısı ile gebelikte parasetamolün yaygın kullanıldığı düşünülerek ve ayrıca güvenli alternatiflerin bulunmaması da göz önüne alınarak, gelişmekte olan beyin üzerindeki etkisi daha fazla araştırılmalıdır. 

Otizm ve parasetamol

Bu konuyla ilgili en kapsamlı ve metodolojik açıdan en gelişmiş kanıtlar, Nisan 2024'te JAMA'da yayınlanan ve 1995 ile 2019 yılları arasında doğan 2,48 milyon çocuğu analiz eden İsveç nüfus temelli bir çalışmadan gelmektedir. Bu çalışma, gözlemsel araştırmalarda karıştırıcı faktörleri (analiz edilen olayla doğrudan ilişkisi olmasa bile varmış gibi davranan faktörler) ele almak için altın standart olan, aileler içindeki ortak genetik ve çevresel faktörleri kontrol eden bir metodoloji yani kardeş kontrol analizini kullanmıştır. İsveçli araştırmacıların bulguları açıktır: kardeş analizi yoluyla aile içi karışıklıklar uygun şekilde kontrol edildiğinde, parasematol kullanımı ile otizm, dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (DEHB) veya zihinsel engel oluşumu riskinde artışa dair bir kanıt bulunmamıştır. 

Özellikle kardeş kontrol tasarımlarını kullanan en büyük ve metodolojik olarak en titiz çalışmalardan elde edilen bilimsel kanıtlar, hamilelik sırasında parasetamol kullanımı ile otizm spektrum bozuklukları arasında (bugün için) kanıtlanabilen bir ilişki olmadığını göstermektedir. Bazı gözlemsel çalışmalar bir ilişki olduğunu öne sürse de bu bulgular hatırlama yanlılığı, yetersiz maruz kalma durumu, heterojen sonuç değerlendirmesi ve karıştırıcı faktörlerin kontrolünün yetersizliği gibi temel metodolojik sınırlamalara sahiptir.

Obstetrik uygulama, kanıta dayalı tıp ve araştırma metodolojisinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesine dayanmalıdır. Parasetamolün güvenliğini sorgulayan son açıklamalar, bugün için elde edilebilen bilimsel bulgularla çelişmekte ve metodolojik açıdan kusurlu araştırmalara dayalı olarak bu ilacın kullanımını caydırmaya yönelmektedir. 

Obstetrik uzmanları ve pediyatrisiler, kanıta dayalı uygulamaya odaklanmaya devam etmeli, titiz bilimsel araştırmalara ve çalışma kalitesinin uygun değerlendirilmesine dayalı olarak hastalarımızı savunmalıdırlar. Sağlık hizmeti sağlayıcıları, hamilelik sırasında ve tıbbi olarak gerekli olduğunda tercih edilen analjezik olan parasetamolü önermeye devam edebilmelidirler.  Bu, ilaç üretim sistemlerine olan güveni korumak açısından çok önemlidir.

Thalidomide sürecinde doğrudan ve rastlantısal olamayacak kadar sık bir ilişki tespit edildiği için ilacın gebelikte kullanımı durdurulmuştu. Parasetamol de ise henüz böyle bir kanıtımız yok,. 

Kaynaklar:

1. https://health.ucdavis.edu/news/headlines/uc-davis-mind-institute-statement-on-acetaminophen-and-autism-/2025/09

2. https://www.youtube.com/watch?v=vrgRlbDz5k4

4. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2965006/

5. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1395752/

6. Tylenol is more than 130 years old — why is it still the gold-standard painkiller?

7.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18811827/

8. https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/trump-expected-link-autism-with-tylenol-experts-say-more-research-needed-2025-09-22/

9.  WEISS C: Acetaminophen: potential pediatric hazard. Pediatrics 52:883, 1973

10. https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2731903

11. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ejp.855

12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34681816/

13. Ahlqvist VH, Sjöqvist H, Dalman C, et al. Acetaminophen use during pregnancy and children’s risk of autism, ADHD, and intellectual disability. JAMA 2024;331:1205–14.  

14. https://tohumotizm.org.tr/otizm/onemli-bilgiler/ilaclar-ve-asilar-otizmin-nedeni-olabilir-mi/#:~:text=Yüksek%20nitelikli%2C%20geniş%20kapsamlı%20araştırmalar,otizme%20yol%20açmadığını%20açıkça%20göstermektedir.

15. https://www.dogrulukpayi.com/bulten/parasetamol-otizme-neden-olur-mu?amp=1