Yalnız Genetik Yetmez, Epigenetik Olmadan Olmaz!

Bizi biz yapan genetik şifremizin DNA'mızı içeren genlerde olduğunu ve bir kuşaktan diğerine aktarıldığını biliyoruz. Sağlığın idamesi veya hastalıkların oluşumuyla ilgili genetik faktörler dediğimizde; aklımıza ilk önce DNA'mız ve genlerimiz geliyor. DNA ve genlerle sahip olduğumuz şifreye "genotip", bu şifrenin ifade bulmasına da "fenotip" diyoruz. Örneklemek gerekirse; göz rengimizi belirleyen genler genotipimiz, bu genotipe bağlı ortaya çıkan göz rengimiz ise fenotipimiz.

Hastalıkların mekanizmalarını açıklarken "genetik yatkınlık zemininde çevresel faktörlerin etkisiyle" ortaya çıktıklarından söz ediyoruz. Bu genetik yatkınlık zemini nedir ve çevresel faktörlerden nasıl etkilenir? Çevresel faktörler doğrudan ham DNA dizisini etkileyerek mi hastalıkları oluşturur? Yoksa genetik şifremizin çözülmesinde, genotip-fenotip ilişkisinde, genlerimizin aktif veya inaktif olmasında, var olan DNA bilgisinin ifade bulmasında; DNA dışında belirleyiciler var mıdır? Genotipin fenotipe dönüşümünde yalnızca genetik şifremiz, yani DNA'mız değil; bu şifrenin ne zaman, ne şekilde okunacağı da belirleyicidir. Bu şifrenin okunması bu yazının konusunu oluşturan "epigenetik / epigenomik" alanının konularıdır.

Epigenetik, var olan DNA dizisinde bir değişiklik olmadan genlerin ifadesinde ortaya çıkan, kalıtılabilme potansiyeline sahip durumları kapsar. Benzetme yapmak gerekirse DNA (genom) bir film senaryosudur. Bu filmin var olan senaryoda hiçbir değişiklik yapılmadan farklı biçimlerde filme çekilmesi mümkündür. Benzetmeye devam edersek, aynı senaryonun farklı filmler halinde ifade bulması "epigenetik düzenlemeler" ile gerçekleşebilir.

Embriyonik dönemden başlayarak bir canlının bütün yaşam döngüsü boyunca; hücresel düzeyde hangi genlerin aktif hale geçip fenotipe yansıyacağı, hangi genlerin ise inaktif/sessiz kalacağı, özelde o canlının ve hatta genelde canlı türünün ve türlerinin idamesi ve spesifikliği için kritik derecede önemlidir. Embriyolojik dönemde aktif olan genlerin, gelişimin belli basamaklarında sessiz hale gelmesi; hücrelerin farklılaşarak o canlıya özgü hücre, doku ve organ sistemlerin oluşturması için şarttır. Evrimsel açıdan da gelişim esnasında bazı genlerin bir türde aktifken başka bir türde sessizleştirilmesi, fenotipe yansıtılmayacak biçimde düzenlenmesi gerekir. Canlıların embriyo iken birbirlerinden ayrılamayacak kadar benzemeleri; ancak yeni doğan bir bebeğin hangi canlı türüne ait olduğunun net biçimde ayırt edilebilmesi bu sayede mümkündür.

Genlerin bir ebeveynden gelen kopyası aktif iken, diğerinden gelen kopyasının inaktif olması da; doğal fizyoloji için gereklidir. Bunun dışında yine doğal seyirde hem anneden, hem babadan X kromozumunu alarak XX cinsiyet kurulumuyla dişi olan bireylerde X kromozomunun bir tanesi fetal dönemde inaktifleştirilir.
Kanserle ilgili koruyucu genlerin aktif olup, kansere yatkınlık sağlayan inaktif olması da canlılığın sağlıklı devamı için kritik önem taşır.

İşte yukarıda sayılan, bu ve benzeri birçok mekanizmanın düzgün bir şekilde işlemesi ve bir kuşaktan diğerine düzgün bir şekilde aktarılması için "epigenetik düzenlemelere" veya sıklıkla kullanılan başka bir ifadeyle "epigenetik işaretlemelere" ihtiyaç vardır.

Peki, epigenetik düzenlemeler / işaretlemeler" nedir ve DNA'yı değiştirmeden DNA'daki bilginin farklı biçimlerde ifade bulması süreci nasıl gerçekleşir? Bu soruların cevabını verebilmek için öncelikle DNA'nın hücre çekirdeği içinde bulunma ve paketlenme sürecini anlamalıyız.

Ökaryotik hücrelerde genomik DNA histon adı verilen özel proteinlerle paketlenerek kromatin adı verilen protein / DNA kompleksini oluşturur. Kromatinin organizasyonu, DNA'nın sıkı bir şekilde paketlenmesine, doğru olarak çoğalmasına ve hücresel bölünme esnasında hücrelere eşit olarak paylaştırılmasına imkan verir. Kromatin iki fonksiyonel biçimde bulunabilir: Ökromatin veya heterokromatin. Ökromatin gevşek, DNA'nın erişilebilir halde olduğu, transkripsiyonal (DNA'dan RNA oluşumu) olarak aktif kromatin organizasyonudur. Genlerin aktif ifade bulacağı bölgelerde ökromatin yapısı hakimdir. Heterokromatin ise DNA'nın çok sıkı biçimde paketlendiği, transkripsiyon faktörleri tarafından erişilmesinin zor olduğu kromatin organizasyonudur. Heterokromatin organizasyonu; tekrarlayıcı dizilerin (özellikle sentromer ve telomerlerde) , morfogenez veya farklılaşmayla ilgili baskılanmış genlerin yer aldığı genomik bölgelerde daha sık görülür. Kromozomal stabilite kontrolünde, mutasyonların, translokasyonların önlenmesinde kritik işleve sahip DNA dizilerinde de hakim olan kromatin durumu, heterokromatindir. Kromatin kompozisyonunun, hücre döngüsünün farklı safhaları boyunca veya bir hücre tipinden diğerine farklılık gösterecek biçimde dinamik düzenlenmesi de epigenetik mekanizmaların bir sonucudur.

En bilinen diğer epigenetik işaretlemeler:

• DNA metilasyonu: İlk tanımlanmış ve en iyi aydınlatılmış epigenetik düzenlemedir. Transkripsiyonal sessizleştirme ile bağlantılıdır. Gen regülasyonu, gelişim ve tümör oluşumu için önemlidir. DNA metilasyonuna memeli genomunda en çok CpG bölgelerinde rastlanır. Bu bölgeler sentromerik tekrarlar veya genlerin 5' ucunda yer alan büyük tekrar dizilerinin (CpG adaları) bulunduğu yerlerdir. İnsanlarda CpG bölgelerinin %50-70'i metile durumdadır ve heterokromatiktir. Buna karşılık ökromatik olan CpG adaları lokal olarak metillenmeden kalır ve ifade edilmeleri elzem olan genlerin, örneğin housekeeping genlerin başlangıç (promotor) bölgelerinde yer alır. Bunun istisnası imprinting, X kromozomu inaktivasyonu ve dokuya spesifik farklılaşma ile ilgili genlerdir.
• Histon modifikasyonları: Protein yapısındaki histonlar, sentezlendikten sonra amino uçlarından çeşitli kimyasal modifikasyonlara uğrarlar. Dna metilasyonu göreceli olarak daha stabilken histon modifikasyonları daha dinamiktir ve analizleri biraz daha zordur. Kromatin immun prespitasyon (ChIP) tekniği ile histon modifikasyonlarını tanımak mümkündür.
  Histon modifikasyonları; asetilasyon, metilasyon, fosforilasyon, ubikutinasyon, sumoilasyon ,vb olarak listelenebilirse de en sık görülenler, amino uçtaki lizin aminoasitinin asetilasyon ve metilasyonudur.
  Lizin elektriksel olarak pozitif yüklüdür ve negatif yüklü olan DNA'ya sıkıca bağlanarak transkripsiyon faktörlerinin erişmesine imkan vermeyecek kapalı bir kromatin yapısı oluşumunu sağlar. Lizinin asetilasyonu , lizinin pozitif elektrik yükünü uzaklaştırarak histonun DNA'ya olan ilgisini azaltır ; böylece kromatin yapısı gevşer, transkripsiyon mümkün hale gelir. Histon hiperasetilasyonu bu nedenle aktif transkripsiyona uğrayan genlere işaret eder. Histonların aminouçlarındaki lizinlerden metilasyonu ise daha ziyade transkripsiyonel inaktivasyonla veya sessiz genomik bölgelerle ilişkilidir.
• Kodlamayan RNAlar, vb.

"Epigenetik" terimi ile tek bir gende ya da gen setlerinde oluşan DNA dizisi hariç değişiklikler kastedilirken," epigenom" terimi ile bir hücrenin top yekün epigenetik durumu kastedilir. Epigenomik analizler bütün genomdaki epigenetik belirteçlerin analizine odaklanır. Herhangi bir hücrede epigenetik modifikasyon kalıplarını haritalamak, epigenomik profili çıkartmak; sonrasında klinik tanı, takip ve tedavi için kullanılabilecek epigenetik biyobelirteçlerin belirlenmesinde kritik öneme sahiptir. Hali hazırda uluslararası insan epigenom projeleri, belli başlı dokular için bütün genom boyunca epigenetik belirteçleri kataloglamak ve referans epigenetik haritalar oluşturmak üzerine odaklanmıştır.

Çevresel faktörlere cevaben çok çeşitli mekanizmayla ortaya çıkan epigenetik düzenlemeleri anlamak hem sağlığı, hem de hastalıkları çözebilmek sürecindeki yolda önemli adımlardan biridir. Kanser, otoimmunite, doğumsal hastalıklar, nörodejeneratif hastalıklar, psikiyatrik hastalıklar, metabolik hastalıklar başta olmak üzere hastalıkların temelinde epigenetik modifikasyonların büyük yeri vardır.

Epigenetik modifikasyonlar somatik hücrelerde sabit hale gelip kalıtılabilirler, ancak geri dönüşlü de olabilirler ve bu nedenle ilaç hedefi olarak kullanılmaları mümkündür. Bu yaklaşım, hastalıkların önlenmesinde, tanısında ve tedavisinde büyük yol alınmasını sağlayabilir.

Epigenetik modifikasyonlar genellikle progresif süreçlerdir ve kantitatif analizleri mümkündür. Bu da sürecin neresinde nasıl etkilerin ortaya çıktığını anlamak, dolayısıyla süreci istenen yönde biçimlendirmek konusunda önemli fırsatlar sunabilir.

Aslında epigenetik dediğimizde dinamik modifikasyonlarla genomu regüle eden çok bileşenli bir orkestrasyon sürecini kast etmekteyiz. Bu süreci ne kadar iyi anlar ve özellikle insan epigenomunu çözecek innovatif yöntemleri ne kadar çok geliştirirsek, hastalıkların epigenetik mekanizmalarıyla başa çıkmamız da o kadar kolay olacaktır.

Kaynaklar:
http://www.sabiosciences.com/pathwaymagazine/pathways8/epigenetic-modifications-regulate-gene-expression.php
https://www.theguardian.com/science/occams-corner/2014/apr/25/epigenetics-beginners-guide-to-everything
http://www.whatisepigenetics.com/fundamentals/