Laboratuvarımızdan Haberler
Düzen Sağlık Grubu Laboratuvarlarında metabolic hastalıklara yönelik biyobelirteçler çalışma kapsamına alınmıştır. Lyso-Gb1, Lyso-Gb3, Psikozin, Lysosfingomyelin, Kuru kan örneğinde metilmalonik asit, Süksinilaseton ve Tisinon düzeyleri ile Sulfatidler hakkında bilgi almak için tıklayınız...
Biyobelirteç tanımı
Objektif olarak ölçülebilen, normal biyolojik süreçler, patolojik süreçler veya tedavi girişimlerine yanıtı değerlendirmeye olanak veren parametreler olarak tanımlanmaktadır.
Kaynak
Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: Preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharm 2001; 69: 89–95.
Glukozilsfingozin (Lyso-Gb1)
Gaucher hastalığı, GB1 geni tarafından kodlanan lizozomal enzimlerden biri olan β-glukoserebrozidaz (glukozilseramidaz, GBA) enzim eksikliği sonucu ortaya çıkan otozomal resesif genetik geçişli bir hastalıktır.
Glukosfingozin (Lyso-Gb1) Gaucher hastalığının tanısı, prognozunun belirlenmesi ve tedavisinin monitorizasyonu için önemli ve güncel bir biyobelirteçtir.
Kaynak
Revel-Vilk S, Fuller M, Zimran A. Value of Glucosylsphingosine (Lyso-Gb1) as a Biomarker in Gaucher Disease: A Systematic Literature Review. Int J Mol Sci 2020; 21: E7159.
Lyso-Golobotriaozilseramid, Globotriaozilsfingozin (Lyso-Gb3)
Fabry hastalığı, GLA geni tarafından kodlanan α-galaktozidaz enzimi eksikliği sonucu ortaya çıkan; ilerleyici globotriaosylceramide (Gb3) birikimine bağlı olarak dokular ve organlar (kalp, böbrekler, gözler, damar endoteli, santral sinir sistemi ve deriyi tutan, X’e bağlı genetik geçiş gösteren bir hastalıktır. Günümüzde enzim yerine koyma tedavisi (ERT) ve şaperonlar ile tedavi edilebildiğinden yüksek riskli grupların (açıklanamayan sol ventrikül hipertrofisi olan hastalar, erken yaşta inme atağı olanlar, açıklanamayan böbrek yetmezliği, proteinürisi ve mikro-albuminürisi olan hastalar) taranabilmesi önem kazanmıştır.
Lyso-Gb3, Fabry hastalığı için güçlü bir biyobelirteçtir. Özellikle genetik incelemede önemi bu gün için bilinmeyen bir değişiklik saptandığında (VUS) tanı konulmasına katkıda bulunur. Hastalarda “klasik” ve “variant” gruplamaları yapılmasında yardımcıdır. Özellikle hemizigot bayanlarda yölnendirici olur. Mutasyon tipi ve enzim yerine koyma tedavisinin etkinliği ile parallel sonuçlar verir.
Kaynak
Vardarli I, Rischpler C, Herrmann K, Weidemann F. Diagnosis and Screening of Patients with Fabry Disease. Ther Clin Risk Manag 2020; 16: 551-558.
Psikozin
Krabbe hastalığı, galaktoserebrozidaz (GALC) enzim eksikliği sonucu ortaya çıkan bir lizozomal depo hastalığıdır. Bu enzim, galaktozu galaktozilseramid molekülünden ayırır. Sonraki basamakta asit seramidaz etkisi ile seramidden yağ açil grubu ayrılır. GALC eksikliği varsa; asit seramidaz enzimi, yağ açil zincirini galaktoseramid molekülünden ayırır ve psikozin açığa çıkar.
Kuru kan örneklerinde (DBS) psikozin (bir glikozilsfingolipid, psychosine) konsantrasyonunun ölçümü Krabbe hastalığının tanı ve prognozunu belirlemede önemli bir biyobelirteçtir. Lökodistrofilerden biri olan Krabbe hastalığının taranmasını olanaklı hale getirmiştir. GALC aktivitesi ölçülerek yapılan taramalarda bazı sonuçlar “yalancı eksiklik, pseudodeficiency” ile ilişkili olabileceğinden psikozin, hastalık taramalarında yalancı pozitiflik oranını azaltmaktadır.
Psikozin, Krabbe hastalığının şiddeti hakkında da fikir verebilen bir biyobelirteçtir. Mayo Klinik verilerine göre psikozin ≈10 nM ise erken başlangıçlı Krabbe hastalığına, 2-10 nM arasında ise geç başlangıçlı Krabbe hastalığına işaret etmektedir. Psikozin düzeyi <2 nM olduğunda ise Krabbe hastalığı hayatın herhangi bir döneminde ortaya çıkabilir.
Kaynak
Herbst Z, Turgeon CT, Biski C, et al. Achieving Congruence among Reference Laboratories for Absolute Abundance Measurement of Analytes for Rare Diseases: Psychosine for Diagnosis and Prognosis of Krabbe Disease. Int J Neonatal Screen 2020; 6: 29. doi: 10.3390/ijns6020029.
Lysosfingomyelin
Niemann-Pick hastalığı tip C, NPC1(%95)/NPC2(%5) genleri tarafından kodlanan ve hücre içi kolesterol trafiği için gerekli proteinlerin sentezlenememesi sonucu ortaya çıkan bir hastalıktır. Bu proteinler işlevsel değilse çeşitli kolesterol ilişkili bileşikler (oksisteroller, sfingolipidler) ve NPC ilişkili safra asitleri birikir, NPC tanısı için biyobelirteç olarak kullanılır. Taramalarda lysosfingomyelin (LysoSM) ve glukozilsfingozin (Lyso-GL1)’den yararlanılmaktadır. Substrat azaltma ve şaperon tedavilerinin, gen tedavilerinin başlatılmış olması bu biyobelirteçlerin önemini arttırmıştır. Lysosfingomyelin, sfingomyelinin deaçile şeklidir.
Kaynak
Wu C, Iwamoto T, Hossain MA, et al. Plos One A combination of 7-ketocholesterol, lysosphingomyelin and bile acid-408 to diagnose Niemann-Pick disease type C using LC-MS/MS. 2020; 15: e0238624.
Guanidinoasetik asit
Guanidinoasetat metiltansferaz (GAMT) eksikliği, kreatin sentez bozukluklarından biridir. Bu enzimin eksikliğinde kreatin sentezlenemez ve öncülü olan guanidinoasetik asit (GAA) birikir. Erken tanı ile hastalık sonucu özürlülük ve nöbetlerin ortaya çıkması, kreatin desteği ile önlenebilir. Yenidoğan taramaları kapsamına alınması güncel tartışmalar arasındadır.
Kaynak
Asef CK, Khaksarfard KM, De Jesús VR. Non-derivatized Assay for the Simultaneous Detection of Amino Acids, Acylcarnitines, Succinylacetone, Creatine, and Guanidinoacetic Acid in Dried Blood Spots by Tandem Mass Spectrometry. Int J Neonatal Screen 2016; 2: 13.
Kuru kan örneğinde metilmalonik asit
Vitamin B12 eksikliğinde metilmalonik asit düzeyleri artar. Kan örneğinde metilmalonik asit düzeyinin ölçülmesi özellikle vitamin B12 eksikliği ılımlı ve başlangıç aşamasında ise hastanın doktoruna önemli bilgiler verir. Vitamin B12 düzey ölçümüne göre daha duyarlı bir testtir. Normalin alt sınırında olan düzeyleri de belirleyebilir. Kan vitamin B12 düzey ölçümü ile birlikte ya da değerlendirme güçlüğü yaşanan vakalarda aydınlatıcı olarak kullanılabilir. Kan homosistein düzey ölçümü ile birlikte kullanılabilir. Homosistein metabolizmasında vitamin B12’nin rolü olduğundan homosistein yüksekliği saptanan vakalarda da yararlı bir testtir. Metilmalonik asidemi düşünülen hastalarda tanı ve izlem amaçlı kullanılabilir.
Kaynak
Schroder TH, Mattman A, Sinclair S, Hilary D Vallance HD, Lamers Y. Reference interval of methylmalonic acid concentrations in dried blood spots of healthy, term newborns to facilitate neonatal screening of vitamin B12 deficiency. Clin Biochem 2016;49: 973-978.
Süksinilaseton ve Tisinon düzeyleri
Tirozinemi tip I, fumarilasetoasetat hidrolaz (fumarilasetoasetaz) enzimi eksikliği sonucu ortaya çıkan bir amino asit metabolizması bozukluğudur. Tirozinemi tip I, karaciğer fonksiyon bozukluğu, hepatoselüler karsinoma gelişimi, böbrek fonksiyon bozukluğu, büyüme geriliği, raşitizm ve porfiri benzeri ataklarla karekterizedir. Tarama programları ile erken tanı konulduğunda ve farmakoterapi (özellikle tisinon) ile hastalığın kötü gidişi önlenebilir.
1992 yılında bir 4-hidroksifenilpiruvat dioksijenaz enzimi inhibitörü olan 2-(2-nitro-4-trifloro-metilbenzoil)-1,3-siklohekzandion’un (NTBC, nitisinon) bulunması ve tirozinemi tip I’li hastaların tedavisinde kullanılmaya başlanmasıyla hastalığın erken tanısı önem kazanmıştır. NTBC ile farmakolojik tedavi geliştirilene kadar uygulanmakta olan tedavi; diyetle fenilalanin ve tirozin alınımının kısıtlanması ve karaciğer nakli idi. Yaşamın ilk bir ayı içerisinde tanı konulduğunda tisinon tedavisi ile hastalığın akut semptomları önlenebilmekte, karaciğer nakline olan gereksinim azalmaktadır. Tedavideki başarı, belirti ve bulguları ortaya çıkmadan hastalığa tanı konulabilmesi için pratik bir tarama testi arayışlarını başlatmıştır. Süksinilaseton bu amaçla kullanılabilecek spesifik ve sensitif bir biyobelirteçtir. Süksinilaseton düzeyleri ile birlikte nitisinon düzeylerinin ölçülmesi, ilaç dozlarının ayarlanması ve tedavinin optimizasyonu için gereklidir.
Kaynaklar
Laeremans H, Turner C, Andersson T, Inter-laboratory analytical improvement of succinylacetone and nitisinone quantification from dried blood spot samples JIMD Rep 2020; 4; 53: 90-102.
Schultz MJ, Netzel BC, Singh RH, et al. Laboratory monitoring of patients with hereditary tyrosinemia type I. Mol Genet Metab 2020; 130: 247-254.
Priestley JRC, Alharbi H, Callahan KP, et al. The Importance of Succinylacetone: Tyrosinemia Type I Presenting with Hyperinsulinism and Multiorgan Failure Following Normal Newborn Screening. Int J Neonatal Screen. 2020 Jun;6(2):39. doi: 10.3390/ijns6020039.
Sundberg J, Wibrand F, Lund AM, Christensen M. Simultaneous quantification of succinylacetone and nitisinone for therapeutic drug monitoring in the treatment of Tyrosinemia type 1. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2018; 1072: 259-266. doi: 10.1016/j.jchromb.2017.11.031.
Sulfatidler
Metakromatik lökodistrofi (MLD), bir lizozomal enzim olan arilsulfataz A’nın (ASA) eksikliği sonucu ortaya çıkan, demiyelizan ve lökodistrofi ile seyreden bir hastalıktır. ASA eksikliğine bağlı olarak vücut sıvılarında sülfatid konsantrasyonu artar, böbrekler, testisler ve safra kesesinde sulfatid birikimi olur. MLD’li hastaların büyük çoğunluğunda ASA eksikliği varken, daha az sayıda hastada aktivatör protein sapozin B eksikliği vardır. MLD, ilerleyici löko-ensefalopati, nörokognitif gerileme ve periferik nöropati ile karekterizedir. Sulfatid adı verilen sulfatlı galaktosfingolipidler; santral ve periferik sinir sistemi miyelin ve sinir kılıflarının önemli bir bileşenidir ve normal aksonal iletim için gereklidir. Sulfatid molekülleri içerdikleri yağ asidi zincir uzunluğu ve hidroksilasyon durumlarına göre farklılıklar gösterir. Kısa zincir içerenler erken nöronal gelişimde rol oynarken, uzun zincirli (C24 ve C24:1) yağ asidi içerenler ise matür miyelin yapısında bulunur. Bu enzimin eksikliğine bağlı olarak biriken sulfatidler santral ve periferik sinir sisteminde miyelin kılıflarında zedelenmeye neden olur. Başlangıç yaşı ve klinik özelliklerine göre hastalar sınıflandırılabilir. İnfantil, geç infantil, juvenil ve erişkin şekilleri bulunmaktadır. Geç infantil tip, en sık rastlanan tiptir ve klinik seyri agresiftir. Geç infantil tip 4-6 , juvenil tip 6-16 yaşlarında, erişkin tip ise 16 yaş sonrasında ortaya çıkar.
Tanısında lökositlerde veya deri fibroblastlarında ASA aktivitesi, idrar örneklerinde sulfatid düzeyi ölçümünden yararlanılmaktadır. Ancak vakaların yaklaşık olarak %20’sinde yalancı enzim eksikliği (pseudodeficiency) sorunu ile karşılaşılmaktadır. Doğrulama için moleküler analizler yapılmaktadır.
Kaynak
Spacil Z, Babu Kumar A, Liao HC, et al. Sulfatide Analysis by Mass Spectrometry for Screening of Metachromatic Leukodystrophy in Dried Blood and Urine Samples. Clin Chem 2016; 62: 279-286. doi: 10.1373/clinchem.
Saville JT, Smith NJ, Fletcher JM, Fuller M. Quantification of plasma sulfatides by mass spectrometry: Utility for metachromatic leukodystrophy. Anal Chim Acta 2017; 955: 79-85. doi: 10.1016/j.aca.2016.12.002.