X
Kelime:
Kategori:
Tarih:
RadDatePicker
Open the calendar popup.
ile
RadDatePicker
Open the calendar popup.
 

Sars-Cov-2 Mutasyonları

Sars-Cov-2 Mutasyonları

Yeni yıla girerken farklı ülke ve firmalardan gelen aşı haberleri herkesin içine su serpmişti ki ilk olarak kasım başında Danimarka’dan on iki kişide vizon-ilişkili SARS-CoV-2 varyantının tespit edildiği haberi geldi. Aslında Nisan ayından beri farklı vizon üretim çiftliklerden vizon-insan geçişlerine ilişkin haberlerin geliyor olmasını da unutmamak gerekir (Van Dorp et al., 2020). Dünya bu haberi yüzbinlerce vizonun itlaf edilme görüntüleri eşliğinde merakla karışık bir korkuyla izlerken ikinci haber İngiltere’den geldi. İngiltere kaynaklı otoriteler farklı bir SARS-CoV-2 varyantının Eylül ayı başından itibaren hızla yayıldığını ve bu varyantın bulaşma potansiyelinin daha fazla olduğunu açıkladılar. Mevcut durum Türkiye dahil çok sayıda Avrupa ülkesi İngiltere’ye kara ve hava ulaşımlarını kapattılar ve şimdi sonraki adım ne olmalı sorusu hem bilim insanlarının hem de siyasetçilerin kafalarını kurcalıyor. Bu noktada belki en son söylenecek hususu şimdi belirtmekte fayda var. Henüz bu yeni varyantın öldürücülüğü ya da geliştirilen mevcut aşılama programlarına etkisi konusunda elimizde net bir bulgu yok ve hatta çoğu bilim insanı aşıların etkinliği konusunda bir fark beklemediklerini de açıkladılar.

Doğal olarak SARS-CoV-2 ilk ortaya çıkışından itibaren fazla sayıda kişiye bulaşarak dünya geneline yayılmasına paralel olarak genomu üzerinde çok sayıda varyasyon depoladı. Bu varyasyonlardan bazıları genom üzerindeki lokasyonları itibariyle çok ilgi çekmedi ve daha çok virüsün bulaşma ve yayılma haritalarının çıkarılması konusunda epidemiolojik açıdan sağlık otoriteleri tarafından kullanıldılar. Ancak virüsün hücre girişi açısından önemli olan spike adı verilen yüzey proteininde ve de özellikle bu proteinin reseptör bağlanma bölgesinde olan değişimler olası bulaş arttırma ya da tam tersi azaltma yönünden daha dikkatle takip edildi ve değerlendirildi. Trevor Bedford ve Richard Neher öncülüğünde bilim insanlarından oluşan bir ekibin oluşturduğu patojenlerde oluşan bu tarz değişimlerin izlenebildiği internet sitesi Next Strain (https://nextstrain.org/) bu konuda oldukça değerli bir kaynak.

Danimarka Çevre ve Gıda Bakanlığı 5 Kasım tarihinde ülke genelindeki tüm çiftliklerde sayıları yaklaşık 17 milyonu bulan vizonların itlaf edilmesini istedi. Bakanlığın bu kararı esasen virüsün vizonlarda görülmesinden çok Ulusal Sağlık Enstitüsünün virüsün vizonlardan insanlara sıçrayarak toplumda da görülmeye başlaması ve hatta vizonlardan geçiş esnasında spike proteini üzerinde bazı mutasyonları biriktirmiş olmasıydı  (Koopmans, 2020). İlk göze çarpan değişim spike proteininin konak hücre ACE2 reseptörüne bağlantısı alanı olan reseptör bağlanma bölgesindeki Y453F mutasyonu. Bu mutasyonun virüsün vizon ACE2 reseptörüne bağlanmasını kolaylaştıran bir adaptasyon mutasyonu olduğu düşünülmektedir. Paralel olarak bu değişim virüsün insan ACE2 reseptörüne bağlanmasını da kolaylaştırmaktadır ki bu durum insanlara kolaylıkla geçmesi ile açıklanabilir.

Bu mutasyonun tanımlanmasının ardından Danimarkalı araştırmacılar Y453F mutasyonunun yanında diğer mutasyonların varlığını hem vizon hem de klinik örneklerde göstererek geçişi epidemiyolojik olarak ilişkilendirdiler. İlk bulunan mutasyon olan Y453F gibi bu diğer değişimler de spike proteininin farklı bölgelerinde tanımlandılar. Tanımlanan bu değişimler proteinin S1 alt ünitesinde N-terminal bölgesinde 69 ve 70 pozisyonlarındaki histidin ve valin amino asitlerinin silinmesi (69-70delHV); fürin kesim yerinde I692V; S2 alt ünitesinde S1147L ve son olarak zar içerisinde geçen bölgedeki M1229I olarak gösterildiler (Lassauniére et al., 2020). Aynı zamanlarda UCL Genetik Enstitüsünden François Balloux grubu farklı veri tabanlarında bulunan vizon kaynaklı virüs genomlarını karşılaştırdıkları araştırmalarında yedi farklı ve tekrarlayan mutasyonun olduğunu ve bunlardan üçünün (Y453F, F486L, N501T) spike proteininde olduğunu gösterdiler (Van Dorp et al., 2020).

Aynı zamanda tüm bu virüs örneklerinin D614G mutasyonunu da içerdiğini belirtmek gerekir. Bu durum insandan vizona ve vizondan tekrar insana geçişin anlamlandırılması açısından da önem taşımaktadır. Bilindiği gibi salgının ilk zamanlarında çok yaygın olmayan bu mutasyon Haziran ayına gelindiğinde yayınlanan tüm virüs genom dizilerinin %74’ünde ona eşlik eden diğer üç mutasyonla birlikte bulunmaktaydı. Bu mutasyonu taşıyan COVID hastalarından elde edilen nazofarengeal viral sayılarının fazla olması bu mutasyonun bulaşıda virüse avantaj sağladığı düşünülmektedir (Plante et al., 2020).

İngiltere’de ortaya çıkan son SARS-CoV-2 varyantı ise İngiliz Halk Sağlığı (PHE) Kurumu tarafından İngiltere’nin güney doğusunda yer alan Kent bölgesindeki vakaların ülke genelindeki önlemlere rağmen düşmeme nedeni araştırılırken Aralık ayının başlarında ortaya çıkarılmıştır. Bu yeni varyantın ilk olarak bu bölgeden çıkıp çıkmadığı bilinmemekle birlikte Londra’daki yeni vakaların %60’ında tespit edilmiştir. Dünya Sağlık Örgütünün açıklamalarına göre bu yeni varyanta halihazırda Danimarka, Belçika, Hollanda ve Avusturalya’da rastlanmıştır. Benzer bir varyant Güney Afrika’da da görülmüş olmakla birlikte bu varyantın köken olarak farklı olduğu düşünülmektedir.

B.1.1.7 ya da PHE tarafından VOC-202012/01 olarak adlandırılan bu varyant toplamda 23 mutasyonla karakterize edilmiştir ve tahmin edilebileceği üzere bu mutasyonların sekiz tanesi spike proteininde bulunmaktadır (HVdel69-70, Ydel144, N501Y, A570D, P681H, T716I, S982A, D1118H). Spike proteinindeki N501 pozisyonu reseptör bağlanma bölgesindeki kontak noktalardan biridir, görülebileceği üzere bu varyantta N501Y mutasyonu varken yukarıda bahsedildiği üzere vizon kökenli varyantlarda da N501T mutasyonuna rastlanmıştır. Bu N501Y mutasyonun enfeksiyon ve virülans ile ilişkisi de fare modelinde gösterilmiştir. Benzer şekilde HVdel69-70 mutasyonuna da hem bu varyantta hem de vizon kökenli varyantlarda rastlanmıştır. Dolayısıyla N501Y ve HVdel69-70 mutasyonlarının virüsün yayılımını hızlandırdığı düşünülmektedir (Gu et al., 2020; PHE, 2020).

Halihazırda çok net sonuçlar elde edilmemekle birlikte farklı kökenlerde rastlanan ve spike proteininde reseptör bağlanma bölgesinde bulunmaları nedeniyle N501Y ve Y453F mutasyonlarının insan ACE2 reseptörü ile bağlanmayı arttırdığı düşünülmektedir. Bunların yanında yapısal olarak spike proteini açısından önemli noktalara tekabül eden B.1.1.7’de rastlanan A570, P681, T716, S982, D1118 ve vizon kökenli varyantlarda rastlanan I692, S1147, M1229 mutasyonlarının nasıl bir etki yaptıkları konusunda henüz yeterli veri bulunmamaktadır.

KISA KISA

Mutasyonlar Tanı Metotlarını Etkiliyor mu?

Bu varyantların mevcut tanı testlerini ya da geliştirilen aşıların etkinliğini nasıl etkileyecekleri doğal olarak bir kaygı yaratmaktadır. Mevcut veri ışığında virüs genomunun farklı bölgelerini hedef alan RT-PCR tabanlı testlerin bütünüyle etkilenmesi olası görünmemektedir. Ancak HVdel69-70 ya da benzer mutasyonlardan dolayı doğrudan ve sadece spike protein genini hedef alan kitlerin yanlış negatif verme olasılıkları bulunmaktadır. Nitekim son aylarda bu tarz sonuçların elde edilmesi farklı kit üreticileri tarafından dile getirilmiştir. Benzer şekilde Avrupa Hastalık Önleme ve Kontrol Merkezi de 20 Aralık 2020 tarihli raporunda İngiltere merkezli bazı laboratuvarda bu mutasyonun S geninin hedef alındığı tanıları negatif etkilediğini belirtmiştir.

Mutasyonlar Sonucunda Koronavirüs Daha Bulaşıcı Hale Geldi mi?

Bahsettiğimiz üzere salgının başlarında ortaya çıkan D614G mutasyonunun virüse bulaşıda avantaj sağladığı kuvvetli şekilde dile getirilmektedir. Zira Haziran, 2020 başı itibariyle dizilenen tüm virüs genomlarının %74’ünde bu mutasyon bulunmaktaydı. Benzer şekilde son olarak İngiltere’de ortaya çıkan ve yine spike proteininde gerçekleşen N501Y ve HVdel69-70 mutasyonlarının da virüsün yayılımını hızlandırdığı düşünülmektedir. Ancak istatistiksel olarak net ifade edilebilmesi için örnek havuzunun genişlemesini beklememiz gerekmektedir.

Mutasyonlar Aşıların Etkinliğini Azaltacak mı?

Reseptör bağlanma bölgesinde bulunan N501 ve benzeri mutasyonların gerek antijen nötralizasyon gerekse geliştirilmekte olan aşıların etkinliğini etkileyip etkilemeyecekleri konusunda henüz olumlu ya da olumsuz somut bir veri elde edilememiştir. Dünya genelinde uzmanlar bu durumu çok olası görmemekle birlikte, olası etkilerin erken zamanda yakalanabilmesi için aşının ardından hem aşı yapılan bireylerin hem de dolaşımdaki viral genom dizilerin takibinin yapılmasının mutlaka gerekli olduğunu belirtiyorlar.

Kaynaklar:

Gu, H., Chen, Q., Yang, G., He, L., Fan, H., Deng, Y. Q., Wang, Y., Teng, Y., Zhao, Z., Cui, Y., Li, Y., Li, X. F., Li, J., Zhang, N. N., Yang, X., Chen, S., Guo, Y., Zhao, G., Wang, X., … Zhou, Y. (2020). Adaptation of SARS-CoV-2 in BALB/c mice for testing vaccine efficacy. Science, 369(6511), 1603–1607. https://doi.org/10.1126/science.abc4730

Koopmans, M. (2020). SARS-CoV-2 and the human-animal interface: outbreaks on mink farms. The Lancet Infectious Diseases, 21(1), 18–19. https://doi.org/10.1016/s1473-3099(20)30912-9

Lassauniére, R., Fonager, J., Rasmussen, M., Frische, A., Strandh, C. P., & Fomsgaard, V. A. (2020). Working paper: SARS-CoV-2 spike mutations arising in Danish mink, their SARS-CoV-2 spike mutations arising in Danish mink and their spread to humans. Working Paper. https://files.ssi.dk/Mink-cluster-5-short-report_AFO2

PHE. (2020). Investigation of novel SARS-COV-2 variant Variant of Concern 202012 / 01. 1–11.

Plante, J. A., Liu, Y., Liu, J., Xia, H., Johnson, B. A., Lokugamage, K. G., Zhang, X., Muruato, A. E., Zou, J., Fontes-Garfias, C. R., Mirchandani, D., Scharton, D., Bilello, J. P., Ku, Z., An, Z., Kalveram, B., Freiberg, A. N., Menachery, V. D., Xie, X., … Shi, P. Y. (2020). Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness. Nature, September. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2895-3

Van Dorp, L., Tan, C. C., Lam, S. D., Richard, D., Owen, C., Berchtold, D., Orengo, C., & Balloux, F. (2020). Recurrent mutations in SARS-CoV-2 genomes isolated from mink point to rapid host-adaptation. BioRxiv, 2020.11.16.384743. https://doi.org/10.1101/2020.11.16.384743

 

Görüşlerinizi Paylaşın