Covid Hastalarının Prognozu Genomda Birkaç Değişiklikle Açıklanabilir Mi? (1)

COVID-19'un seyri, hastalarda sessiz enfeksiyondan ölümcül hastalığa kadar değişir. Semptomlardaki bu değişkenliğin sebebi henüz bilinmemekte ve tüm tıp dünyasının merakını uyandırmaktadır. Semptomlardaki değişkenliğin sebebini bilmek ve laboratuvar testleriyle tespit edilebilir hale getirmek tedaviyi erken başlatacak, hastalarda hayatta kalma şansını artıracaktır. Ayrıca, hastanelerin kapasitesi dolarken başvuran hastanın palyatif bakıma mı yoksa bir yoğum bakım ünitesi bakımına mı ihtiyacı olacağı kararı verebilmek doktorları güvende tutacaktır.

Şimdiye kadar yapılan epidemiyolojik çalışmalar, hastalığı ağır seyreden hastalar için üç risk faktörü tanımlamıştır: erkek olmak, 65 yaş üzeri olmak ve eşlik eden bazı kronik hastalıkların (obezite, hipertansiyon, diyabet vb) olması.

Bununla birlikte, bu üç risk faktörü bireyler arası semptomatik değişkenliği açıklamak için yeterli gözükmemektedir. Yaşamı tehdit eden COVID-19'un altında yatan temel sırrı tespit etmek için ayrıntılı moleküler, hücresel ve doku düzeyindeki mekanizmaları keşfetmek tıbbi öneme sahiptir. Şuana kadar elde edilen veriler bu çeşitliliği açıklamak için en olası mekanizmanın, bağışıklık sisteminde bireyler arasında görülen işlevsel farklılıklar olduğunu düşündürmektedir. Bunun sebebi ise genetik çeşitliliğin bağışıklık sistemindeki oldukça farklı cevaplardan kısmen sorumlu olmasıdır.  Bilinen şudur ki insan genetik varyasyonu, bazı viral enfeksiyonlara duyarlılığı ve direnci etkileyebilir. Antiviral etkisi bilinen sitokin grubu proteinlerinden olan interferonlar farklı alt tiplere sahiptir, ayrıca virüslere karşı savunmada çok farklı proteinle de etkileşim halindedirler.  Örneğin, IFITM3 (İnterferon ile indüklenen transmembran proteini 3) genindeki varyantlar mevsimsel influenzanın şiddetli seyretmesine neden olabilir.

Covid-19 için de Casanova ve COVİD araştırma grubunun Ekim ayında yayınlanmış olan araştırma sonuçlarına göre; yaşamı tehdit eden COVID-19 pnömonisi olan hastalarda IFN1 yolağındaki (virüsün vücut içinde çoğalmasını durdurma görevi olan Tip 1 interferon molekülünün hücre içi sinyal sistemi ) farklı genlerden birisinde bilinenlere ilave yeni genetik değişiklikler bulunmuştur. Bu değişimler,  tip I IFN'lerin amplifikasyonu veya TLR3 ve IRF7'ye bağlı indüksiyonunda yer alan 13 aday lokusun sekizinde gözlenmiştir. Bunlar; resesif etkili IRF7 ve IFNAR1 veya dominant etkili TLR3, TICAM1, TBK1, IRF3, UNC93B1, IRF7, IFNAR1 ve IFNAR2 lokuslarıdır. Araştırıcılar, bu bulguların; SARS-CoV-2 enfeksiyonunun kontrolünde hem çift sarmallı RNA sensörü olan TLR3’ün hem de Tip I IFN’un rolünü ortaya koyduğunu ve SARS-CoV-2 enfeksiyonu seyrinin başlangıcında seçilmiş hastalarda Tip I IFN uygulamasının terapötik fayda sağlayabileceğini bildirmişlerdir.⁽²⁾ Ancak, bu bulgu yeterli değildir. Çünkü yaşamı tehdit eden ağır COVID-19 pnömonisi olan hastaların yalnızca % 3,5'inde bu değişimleri saptanabilmiştir.

 Toh ve Brody ise Human Genomics dergisinde 9.Ekim.2020 tarihinde yayınlanan çalışmalarında, genom boyu varyasyon analizi ile elde edilen veriler ve makine öğrenimi sınıflandırma algoritmalarına dayanan bir genetik risk skorunun SARS-CoV-2 enfeksiyonuna verilen yanıtı ne kadar tahmin edebileceğini değerlendirmeyi amaçlamışlar.⁽³⁾ Bu çalışmanın sonucunda; COVID-19'un en şiddetli seyrine sahip olan hastalar ile genel popülasyon arasında genetik bir fark olduğunu, ancak hastalığın şiddetli seyredeceği kişilerle diğerleri arasında ayrım yapmayı hedefleyen klinik olarak yararlı bir genetik test geliştirmek için bu farkın yeterli olmadığını bildirmişlerdir.

Hastalığın şiddetini öngörebilmek için diğer bir araç da proteomiks çalışmalarıdır. Proteomiks, proteomların geniş çaplı çalışmasıdır. Bir proteom, bir organizma, sistem veya biyolojik bağlamda üretilen bir dizi proteindir. Örneğin, bir türün (örneğin, Homo sapiens) veya bir organın (örneğin, karaciğer) proteomundan sözedebiliriz.  Proteom sabit değildir; hücreden hücreye farklılık gösterir ve zamanla değişir. Bir dereceye kadar proteom, altta yatan genomu yansıtır. Ayrıca, genin hem yapısal hem de işlevsel değişimlerini yansıtabilme gücü vardır.

Bu yılın başlarında, Markus Ralser ve meslektaşları^(4), Covid-19 hastalarının kanında semptomlarının ciddiyetine bağlı olarak farklı seviyelerde mevcut olan 27 protein tanımlamışlardır. Proteinler, kütle spektrometresi adı verilen ve bir numunedeki yüzlerce hatta binlerce proteinin varlığını ve miktarını kütlelerine bağlı olarak tespit edebilen bir alet kullanılarak ölçülmüştür.  Araştırmacılar, o zamandan bu güne hastaların kanlarındaki protein imzasının hastalıklarının ilerlemesini (prognozunu)  tahmin edip edemeyeceğini keşfetmek için hastaneye yattıklarında kan testleri yapılan 160 Covid-19 hastasını takibe almışlardır. Bu gruptaki 24 ağır hastadan, hayatta kalanların 19'undan 18'ini ve ölen beş hastanın hepsinin sonucunu doğru bir şekilde öngörmüşlerdir.

Profesör Ralser’e göre bu tür hastaların enfeksiyona erken bir enflamatuar (iltihabi) yanıtı vardır ve bunu kanda ölçebilmek mümkündür. Şiddetli/ağır seyreden Covid-19 hastaları için her saniye önemlidir ve yoğun bakıma ihtiyacı olan kişilerin bunu mümkün olan en kısa sürede alması gerekir.  çünkü bu, hayatta kalma şanslarını büyük ölçüde artırır.  Araştırmacıların hedefindeki bir sonraki adım, testi,  İngiltere, ABD ve Almanya'daki hastanelerde doğrulamaktır. Bu çalışmaların önümüzdeki haftalarda başlaması bekleniyor. Umut veren ön açıklamalara rağmen elbette bahsi geçen bu testlerin daha yaygın hale gelebilmesi için bu çalışmalardan elde edilen verilerinin sağlık otoritelerine sunulması gerekecek.

Kaynak:

1. https://www.theguardian.com/world/2020/dec/07/covid-blood-test-predict-patient-survival-chances
2. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19.

Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J, Ogishi M, Sabli IKD, Hodeib S, Korol C, Rosain J, Bilguvar K, Ye J, Bolze A, Bigio B, Yang R, Arias AA, Zhou Q, Zhang Y, Onodi F, Korniotis S, Karpf L, Philippot Q, Chbihi M, Bonnet-Madin L, Dorgham K, Smith N, Schneider WM, Razooky BS, Hoffmann HH, Michailidis E, Moens L, Han JE, Lorenzo L, Bizien L, Meade P, Neehus AL, Ugurbil AC, Corneau A, Kerner G, Zhang P, Rapaport F, Seeleuthner Y, Manry J, Masson C, Schmitt Y, Schlüter A, Le Voyer T, Khan T, Li J, Fellay J, Roussel L, Shahrooei M, Alosaimi MF, Mansouri D, Al-Saud H, Al-Mulla F, Almourfi F, Al-Muhsen SZ, Alsohime F, Al Turki S, Hasanato R, van de Beek D, Biondi A, Bettini LR, D'Angio' M, Bonfanti P, Imberti L, Sottini A, Paghera S, Quiros-Roldan E, Rossi C, Oler AJ, Tompkins MF, Alba C, Vandernoot I, Goffard JC, Smits G, Migeotte I, Haerynck F, Soler-Palacin P, Martin-Nalda A, Colobran R, Morange PE, Keles S, Çölkesen F, Ozcelik T, Yasar KK, Senoglu S, Karabela ŞN, Rodríguez-Gallego C, Novelli G, Hraiech S, Tandjaoui-Lambiotte Y, Duval X, Laouénan C; COVID-STORM Clinicians; COVID Clinicians; Imagine COVID Group; French COVID Cohort Study Group; CoV-Contact Cohort; Amsterdam UMC Covid-19 Biobank; COVID Human Genetic Effort; NIAID-USUHS/TAGC COVID Immunity Group, Snow AL, Dalgard CL, Milner JD, Vinh DC, Mogensen TH, Marr N, Spaan AN, Boisson B, Boisson-Dupuis S, Bustamante J, Puel A, Ciancanelli MJ, Meyts I, Maniatis T, Soumelis V, Amara A, Nussenzweig M, García-Sastre A, Krammer F, Pujol A, Duffy D, Lifton RP, Zhang SY, Gorochov G, Béziat V, Jouanguy E, Sancho-Shimizu V, Rice CM, Abel L, Notarangelo LD, Cobat A, Su HC, Casanova JL.

Science. 2020 Oct 23;370(6515):eabd4570. doi: 10.1126/science.abd4570. Epub 2020 Sep 24.

PMID: 32972995

3. Evaluation of a genetic risk score for severity of COVID-19 using human chromosomal-scale length variation. Toh, C., Brody, J.P. Hum Genomics 14, 36 (2020). https://doi.org/10.1186/s40246-020-00288-y

4. Ultra-High-Throughput Clinical Proteomics Reveals Classifiers of COVID-19 Infection

Christoph B. Messner, Vadim Demichev, Daniel Wendisch, Laura Michalick, Matthew White, Anja Freiwald, Kathrin Textoris-Taube, Spyros I. Vernardis, Anna-Sophia Egger, Marco Kreidl, Daniela Ludwig, Christiane Kilian, Federica Agostini, Aleksej Zelezniak, Charlotte Thibeault, Moritz Pfeiffer, Stefan Hippenstiel, Andreas Hocke, Christof von Kalle, Archie Campbell, Caroline Hayward, David J. Porteous, Riccardo E. Marioni, Claudia Langenberg, Kathryn S. Lilley, Wolfgang M. Kuebler, Michael Mülleder, Christian Drosten, Norbert Suttorp, Martin Witzenrath, Florian Kurth, Leif Erik Sander, Markus Ralser. Cell Syst. 2020 Jul 22; 11(1): 11–24.e4. doi: 10.1016/j.cels.2020.05.012